基于肠-肝轴理论探讨通腑泻下法在急性胰腺炎中的应用

韦熔煌，梁雅琳，蒙华莹，刘礼剑，谭金晶，谢胜

1.广西中医药大学研究生院，广西 南宁 530001；2.广西中医药大学第一附属医院，广西 南宁530023

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是指多种病因导致的胰酶被异常激活，以胰腺组织局部炎症为主要特征，或伴有其他器官功能改变的消化系统危重疾病，常见病因主要有胆道疾患、饮酒、高脂血症等。临床依据病情严重程度及预后分为轻症AP（mild acute pancreatitis，MAP）、中度重症AP（moderately severe acute pancreatitis，MSAP）、重症AP（severe acute pancreatitis，SAP）。现代医学治疗主要以抑制胰酶分泌、抗感染、解痉止痛、营养支持等对症处理[1-2]，但存在一定的局限性。目前，AP 发病率逐年升高，SAP病死率超过30%，且易合并全身炎症反应综合征、腹腔内高压或腹腔间隔室综合征、脓毒症及器官功能衰竭等[3-5]。目前，AP发病机制尚未完全阐明。鉴于肠道菌群失调与AP密切相关[6]，而SAP严重程度与肝损伤呈明显正相关[7]，由此提出肠-肝轴紊乱是AP重要机制之一。中医辨证论治AP具备特有优势，并取得满意疗效。兹结合肠-肝轴在AP发病中的机制，就通腑泻下法的应用总结如下。

1 肠-肝轴与急性胰腺炎

1.1 肠-肝轴

肠道因其特有的屏障功能（生物、免疫、机械和化学屏障）建立起人体与外源性物质接触的第一道防线。肠道屏障功能是指肠道上皮能够分隔肠腔内物质，有效防止致病性抗原入侵[8]。肝脏拥有最大的巨噬细胞群体[9]。肝屏障能抵御细菌、病毒、内毒素等对肝脏的损伤，对于逃逸肠道屏障的炎症因子和抗原，肝脏则充当“防火墙”，提供第二道防线[10]。肝脏与肠道的生理、病理和解剖结构上均关系密切。①胚胎同源：肝脏与肠道均源自相同的前肠，而肠道淋巴细胞则起源于肝脏；②解剖相系：肝脏和肠道两者通过门静脉这一枢纽进行双向连接。肝脏中大部分血液来自主要由肠系膜上静脉和脾静脉（由肠系膜下静脉汇入）汇入的门静脉，而血液携带的微生物及肠道代谢产物有赖肝脏解毒以维持人体内环境稳定。

胃肠道微生物群属于不同的微生物物种，随着宏基因组学发展，肠道微生物群对人体的影响逐渐被认识。其在宿主免疫反应中起重大作用，并增强不同抗微生物化合物的产生，这些化合物有助于对抗病原体[11]。

肠-肝轴是指肠道及其微生物群与肝脏之间的双向关系，肠道和肝脏通过门静脉及胆道和体循环的双向连接连通，这种关系包含相互的细胞和分子共同作用，其中饮食、环境和遗传是关键因素[8，12]。肠道上皮的完整性、肠道和肝脏的免疫防御及微生物群共同维持肠-肝轴的平衡[13]。

1.2 肠道菌群失调促进急性胰腺炎发展

肠道微生物群、肠道屏障和免疫系统之间的相互作用维持肠道的稳态。肠道微生物群的改变与AP密切相关。研究表明，相较健康小鼠，AP模型小鼠的大肠杆菌、志贺菌、肠球菌和未分类的肠球菌丰度更高，而布劳特菌等有益菌丰度降低[6]；临床研究方面，AP患者肠杆菌科和肠球菌种群较为丰富，而有益菌双歧杆菌的丰度则明显低于健康受试者[14]。肠道微生物群失调和对抗菌肽产生的抑制作用导致肠道屏障障碍，肠黏膜通透性增加，病原菌通过肠上皮易位。易位的肠道微生物群可通过Toll样受体（TLR）介导的信号激活宿主先天免疫系统，导致中性粒细胞浸润和巨噬细胞大量聚集胰腺，引起胰腺组织坏死和感染，从而促进AP发展[15]。

1.3 肝脏与急性胰腺炎间的双向作用

解剖上，胰腺与肝胆相邻，胰管与胆管汇聚同一开口形成肝胰壶腹。生理情况下，胰管中的压力比胆总管高[16]。若出现胆管结石嵌顿于胆总管末端，胆管和胰管之间的压力梯度可能会出现反转[17]。胆道及胰管内压力的改变，使胆汁或胆汁内的细菌和炎症介质反流胰管，胰蛋白酶原激活不当，引起胰腺自消化，诱发或导致AP[4，17]。AP可对肝脏造成损害，肝损伤同样会促进AP进展[18-19]。肝脏富含巨噬细胞，在控制全身内毒素及菌血症等方面极为重要。有报道，肝功能损害相关的SAP病死率明显提高[20]。而肝脏又是AP最易受累的器官之一，急性肝损伤与AP所致肠源性内毒素血症、微循环障碍、氧化应激等多种因素有关，若得不到及时有效治疗，可导致病情恶化，甚者引发多器官功能衰竭[21-22]。

2 中医学对急性胰腺炎病因病机的认识

依据胰腺的生理病理及典型症状，AP可归属中医学“胰瘅”“胃脘痛”“腹痛”等范畴。刘冬梅认为，AP病因主要与饮食不节、情志所伤、外邪侵袭、结石等有关，病机则为气机阻滞，湿热蕴结，瘀血内阻[23]。王捷虹等[24]认为，本病主要与饮食不节及肝胆、脾胃功能损伤相关，并提出早期基本病机为湿、热、毒、气、瘀结于中焦，脏腑气机升降失调，肝脾实热，阳明热结，临床以腑实热壅证最多见。陈经宝等[25]认为，AP与肝脾失调密不可分，治疗以调理肝脾为主。党琳等[26]认为，AP病机以腑气不通为主，治疗重视“通”法（理气、活血、除积等），以行气导滞，通达腑气。陈军贤等[27]认为，AP首要病机为腑气不通，关键病机为瘀毒内蕴，治疗强调通导腑气，兼以解毒之法。还有学者主张AP病机主要归咎于“瘀”，因瘀成结，日久为闭，及至为陷，治当以“通”为用，以清泻肝胆、健脾利湿、通达肠腑为主[28]。孔婧等[29]认为，SAP病机乃肠道积滞，六腑通降失常，传导失司，腑气不通，里热积聚，故见邪实热盛、热结阳明之腑实证。

《脾胃论》有“脾长一尺，掩太仓”，又“脾中有一管，体象玲珑，易于出水，故名珑管”（《医林改错》），结合现代解剖学可知，胰腺归属中医学“脾”的范畴。笔者认为，AP病机主要为邪毒结聚中焦，枢机不利，以致腑气不通。

3 通腑泻下法的应用

3.1 阳明腑实

《伤寒论·辨阳明病脉证并治》：“发汗不解，腹满痛者，急下之，宜大承气汤”，“腹满不减，减不足言，当下之，宜大承气汤。”AP患者证见腹胀腹痛，日晡潮热，口干口渴，大便秘结，小便短赤，舌质红，苔黄腻，脉洪大或弦滑数。符合阳明腑实证痞、满、燥、实、坚等征象者，可选用大承气汤通腑泄热。又“阳明之为病，胃家实是也”，腑气不通，故应通其腑而破其滞，泻其浊而复升降。现代研究表明，大承气汤能抑制促炎因子产生，减轻全身炎症反应综合征造成的器官损害，减少或消除AP对血管内皮细胞和微血管的损伤，提高血管通透性，改善肠道功能及微循环系统等[30]。

魏霞等[31]研究表明，承气汤类方可促进AP患者肠黏膜屏障的修复、缩短首次排便时间、控制感染率和病死率，改善结肠功能。李劼等[32]运用大承气汤治疗SAP，发现其对白细胞介素-18具有明显抑制作用，能减轻炎症反应，缩短白细胞和C反应蛋白复常时间。Wan等[33]研究发现，加味大承气汤可有效缓解SAP患者腹内压，缩短住院时间。Wang等[34]研究发现，大承气汤可能通过调节细胞凋亡/坏死从而改善胰腺炎症和病理损伤。Pan等[35]研究表明，大承气汤可有效减轻AP相关性肠损伤中毛细血管内皮损伤，其机制可能与调节内皮屏障功能基质金属蛋白酶9、水通道蛋白1和连接黏附分子-C相关。唐义爽等[36]研究表明，大承气汤可有效减轻SAP 模型大鼠胰腺和肠屏障损伤，其机制可能与减少炎症因子经肠淋巴途径移位，抑制系统炎症反应有关。沈银锋等[37]运用大承气汤干预SAP大鼠发现，其可能通过抑制JAK2/STAT3信号通路保护大鼠肠道，减轻病理损害。此外，大承气汤对AP造成的急性肝、肾、肺损伤等多器官功能损害均有一定疗效[38-40]。

3.2 少阳阳明合病

《金匮要略·腹满寒疝宿食病脉证治》载：“按之心下满痛者，此为实也，当下之，宜大柴胡汤。”AP患者证见心下痞硬，腹满急痛，寒热往来，胸胁苦满，不欲饮食，口干口苦，大便秘结，舌红，苔黄腻，脉滑数有力。此为少阳阳明合病，当表里同治，二阳并调，方选大柴胡汤加减。张伟等[41]研究表明，大柴胡汤联合西医常规方法治疗AP，能显著缩短病程，缓解临床症状。动物实验表明，加味大柴胡汤干预SAP模型大鼠可显著减轻组织病理学损伤，主要通过上调闭合蛋白表达保护细胞间紧密连接，下调核因子（NF）-κB表达而抑制胰腺、回肠和肺的炎症反应[42]。大柴胡汤方中大黄味苦，性寒，归脾、胃、大肠、肝、心包经，具有泻下攻积、凉血解毒、利湿退黄作用。研究表明，对SAP患者采用大黄灌肠可显著降低其血清炎症细胞因子、超敏C反应蛋白和内毒素水平[43-44]。另外，大黄素可有效缓解胰腺组织和腺泡细胞结构损伤，显著下调胰腺组织血浆淀粉酶和脂肪酶水平及髓过氧化物酶活性，并通过抑制P2X7/NLRP3信号通路减少炎症因子[45]；此外，大黄素还能通过下调AQP3蛋白及基因表达，改善重症AP大鼠症状，减少厚腻苔的发生[46]。通过增强转化生长因子β1基因表达，增加胰腺组织蛋白质含量和DNA合成，加速胰腺修复和再生[47]。柴胡皂苷是柴胡主要有效成分，柴胡皂苷A可通过诱导肠道菌群丰度改变，降低SAP血清淀粉酶和脂肪酶水平，减轻氧化应激和炎症反应，遏制SAP进展[48]；并能有效减轻高脂血症性胰腺炎模型大鼠胰腺病理损伤，降低髓过氧化物酶活性及脂肪酶、炎症因子等水平，其作用机制可能与调节脂质代谢及调控NF-κB 信号通路抑制促炎因子释放相关[49-50]。

4 结语

中医学认为，肝与脾密切相关，肝脾失调则会出现肝失疏泄、脾失健运等，又肝与大肠相通，故肠-肝轴功能紊乱为AP重要发病机制之一。通腑泻下法对AP出现的痞、满、燥、实、坚等甚为契合，临床运用大承气汤、大柴胡汤、清胰汤等不仅疗效显著，在减轻AP所致急性肝、肾、肺损伤等多器官功能损害方面同样意义重大，值得临床重视。