IgG4相关桥本甲状腺炎

苏旭玲,李亚琼,觉道健一,刘志艳

IgG4相关疾病(immunoglobulin G4 related disease, IgG4-RD)是一种病因不明的纤维炎症性、免疫介导的全身性疾病,可累及全身多个器官、部位[1]。2003年Kamisawa等[2]最早提出IgG4-RD的概念,此前IgG4-RD被认为是孤立的、器官特异性的疾病。IgG4-RD谱系包括肥厚性脑膜炎[3]、自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis, AIP)[4-5]、腹膜后纤维化[6]和间质性肾炎等[7](图1)。无论累及何种器官,IgG4-RD具有共同的临床特征(包括血清中IgG4水平升高及对类固醇激素的高敏感性)和相似的组织病理学特征(包括大量IgG4阳性浆细胞和淋巴细胞浸润,席纹状纤维化和闭塞性静脉炎),这些临床和组织病理学特征已被用作诊断IgG4-RD的重要标志。

图1 IgG4相关疾病涉及多个器官

IgG4-RD还包括部分甲状腺疾病,如桥本甲状腺炎(Hashimoto thyroiditis, HT)和Riedel甲状腺炎(Riedel thyroiditis, RT)[8-10]。2009年本团队首次提出IgG4相关桥本甲状腺炎(IgG4 related Hashimoto thyroiditis, IgG4-HT)是IgG4-RD的新成员[8]。我们发现IgG4-HT表现出与其他器官IgG4-RD相似的组织病理学特征,特别是大量IgG4阳性浆细胞浸润[11]。IgG4-HT的发现促使研究者和病理学家对该疾病制定新的诊断和治疗标准,并探索其发病机制。本文结合文献阐述了IgG4-RD的一般特征及IgG4-HT的临床、血清学、超声学、病理学和流行病学特征,并对IgG4-HT与IgG4-RD的关系进行讨论。

1 IgG4-RD概述

IgG4-RD是一种病因不明的、免疫介导的全身性慢性炎症性疾病,通常表现为多器官受累[12-17],临床表现具有显著的异质性[18]。部分患者疾病局限于单器官或单个系统,而另一些患者则有多系统受累;此外,随着时间推移,多数患者疾病累及部位会增加[18]。IgG4-RD在受累器官中以IgG4阳性浆细胞浸润及不同程度纤维化为主要表现,因器官实质细胞萎缩可直接引起器官功能障碍(例如AIP导致胰腺功能不全)[5]。慢性炎症和纤维化常导致受累器官肿大、周围软组织增生,形成边界不清的结节性病变,常被误认为恶性肿瘤。偶尔肿大的器官可通过侵犯或压迫局部结构导致临床表现(例如RT导致吞咽困难[10])。由于其临床表现的异质性,IgG4-RD的诊断方法复杂[19]。组织和血清中高浓度IgG4为诊断IgG4-RD的公认标准和先决条件[19]。但有研究发现相当一部分IgG4-RD患者血清IgG4水平正常。而血清IgG4水平在特应性疾病、感染和胰腺癌中亦明显升高[20-22]。即使在健康人群中,也有高达5%表现出血清IgG4升高[23-24]。因此,血清IgG4升高不能单独用于诊断AIP或IgG4-RD,但仍是诊断IgG4-RD的重要线索。

2012年日本学者提出了IgG4-RD的综合诊断标准并达成共识:IgG4-RD临床表现为器官肿大、肿块或器官功能障碍;血清IgG4水平>135 mg/dL,组织IgG4+浆细胞>10个/HPF,IgG4+/IgG+浆细胞比值>40%[25]。无论累及何种器官,IgG4-RD均具有相似病理特征,包括大量IgG4阳性浆细胞和淋巴细胞浸润、席纹状纤维化和闭塞性静脉炎。这些临床、血清学和病理学特征已被用作诊断IgG4-RD的重要标准。对IgG4-RD的识别有助于对已有疾病重新分类,更有助于指导临床医师对疾病的识别和治疗。

2 HT

甲状腺是自身免疫性疾病最常见的内分泌器官。IgG4相关甲状腺炎包括两种不同的类型:一种是器官特异性HT,另一种是系统性RT,两者具有相似IgG4相关硬化特征[10,25-26]。HT也被称为慢性淋巴细胞性甲状腺炎,是最常见和广泛研究的器官特异性自身免疫性疾病,是饮食富含碘地区甲状腺功能减退的最常见原因[27-28]。HT临床表现为甲状腺肿和血清抗甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)和抗甲状腺球蛋白(TgAb)抗体滴度升高;典型组织病理特征为淋巴、浆细胞浸润、淋巴滤泡形成和甲状腺滤泡上皮的嗜酸性变。

2.1 IgG4-HT的临床特征2009年本团队发现13例HT表现出与其他器官IgG4-RD相似的组织病理学特征[8],这组病例甲状腺组织伴有明显纤维化和显著浆细胞浸润。我们继而通过免疫组化染色发现,IgG4阳性浆细胞数量在这些HT中明显升高,从而提出IgG4-HT的概念。以“每高倍镜视野下IgG4阳性浆细胞>20个且IgG4阳性浆细胞占IgG阳性浆细胞比值>30%(IgG4阳性浆细胞>20个/HPF且IgG4阳性/IgG阳性浆细胞比率>30%)”作为判定标准,将HT分为IgG4-HT(富含IgG4阳性浆细胞)和非IgG4-HT(缺乏IgG4阳性浆细胞)。在上述发现基础上,本团队与日本Kuma病院合作[11,29],再次对70例全甲状腺切除术HT患者IgG4和IgG进行血清学、免疫组化检测,系统总结其临床、血清学、超声及病理学特征。首先,IgG4-HT患者的临床表现为接受手术治疗前病程较短;其次,该亚型患者接受手术时年龄相对较小,男性患病率相对增高[11]。这一创新性概念的提出,为深度解析HT的发病机制、规范化该类患者的治疗提供理论和实践依据。

2.2 IgG4-HT的血清学和超声学特征IgG4-HT亚型与非IgG4-HT具有不同血清学和超声学特征[11]。甲状腺切除术前,IgG4-HT血清IgG4浓度明显高于非IgG4-HT组;行甲状腺切除术后,多数患者血清IgG4水平下降,表明血清高IgG4水平来自甲状腺病变,提示IgG4-HT为独立性甲状腺特发性自体免疫性疾病,而非系统性病变的一部分[11,25]。此外,IgG4-HT术前血清中甲状腺自身抗体TgAb和TPOAb滴度明显高于非IgG4-HT组。超声检查显示IgG4-HT与弥漫性低回声显著相关,而非IgG4-HT则更常出现弥漫性粗回声,这一特征提示可能存在甲状腺功能减退和严重甲状腺滤泡嗜酸性变性[11]。

2.3 IgG4-HT的病理学特征病理评估和免疫染色检查是诊断IgG4-HT的关键。术前超声引导下细针穿刺细胞学提示,IgG4-HT具有富于浆细胞的慢性炎症性背景伴甲状腺滤泡上皮嗜酸性变(图2),此时应提示临床进行相应血清学检测以辅助明确诊断。大体检查显示:IgG4-HT甲状腺组织切面呈灰白色、分叶状,提示甲状腺实质被纤维组织取代,而非IgG4-HT患者甲状腺切面多呈红褐色[29]。IgG4-HT组织学表现为桥本甲状腺炎背景中可见致密间质纤维化、淋巴浆细胞浸润和甲状腺滤泡萎缩或嗜酸性变(图3～6);而非IgG4-HT纤维化不明显。免疫组化染色显示:IgG4-HT患者甲状腺组织IgG4阳性浆细胞呈弥漫性或结节性密集浸润,并伴有IgG4+/IgG+比值增高(图7),而非IgG4-HT仅表现为轻度至少量IgG4阳性浆细胞浸润,IgG4+/IgG+浆细胞比值较低[8,29]。

图2 术前细针穿刺细胞学提示,IgG4相关桥本甲状腺炎在富于浆细胞的慢性炎症性背景伴甲状腺滤泡上皮嗜酸性变 图3 非IgG4相关桥本甲状腺炎局部可见甲状腺滤泡上皮细胞嗜酸性变、多数呈小滤泡结构,伴慢性炎细胞浸润,以淋巴细胞为主,同时可见淋巴滤泡形成 图4 IgG4相关桥本甲状腺炎低倍镜下可见大量淋巴细胞、浆细胞浸润及小叶间纤维化,纤维化可累及甲状腺被膜 图5 IgG4相关桥本甲状腺炎高倍镜下可见甲状腺滤泡显著萎缩,周围伴大量淋巴细胞、浆细胞浸润 图6 IgG4相关桥本甲状腺炎高倍镜下可见显著的间质纤维化及淋巴浆细胞浸润,仅残存个别萎缩、变性的甲状腺滤泡 图7 IgG4相关桥本甲状腺炎中可见>20个IgG4阳性浆细胞浸润,EnVision两步法

3 IgG4-HT与IgG4-RD的关系

目前缺乏关于IgG4-HT累及甲状腺外的报道[29]。组织学上,闭塞性静脉炎被认为是其他器官IgG4-RD的主要病理特征,而文献报道IgG4-HT病例中并未发现闭塞性静脉炎的证据[30]。这些结果提示IgG4-HT为独立性单器官病变,而非系统性IgG4-RD的一部分。

因伴有显著纤维化,IgG4-HT需与RT进行鉴别诊断。RT是一种罕见慢性甲状腺炎,其特征为慢性炎症及增生性纤维化过程,累及甲状腺实质和周围组织结构[10,31]。2010年Dahlgren等[10]在3个RT组织学样本中发现较多IgG4阳性浆细胞浸润,其组织病理学与IgG4-RD的诊断一致,提示部分RT可能为系统性IgG4-RD在甲状腺内的表现,而IgG4-HT为独立于IgG4-RD的单器官病变[32]。目前观点认为,至少有两个临床病理要点可辅助鉴别IgG4-HT与RT:首先,诊断RT的必要条件为侵及甲状腺被膜外的侵袭性纤维化;其次,RT为系统性IgG4-RD的一部分,多合并全身多发器官纤维化,如肺脏、泪腺以及胆管等[10]。

4 IgG4-HT流行病学

从流行病学的角度分析,IgG4-HT患者主要来自亚洲国家,这些国家最早报道了该疾病。2014年,Zhang等[33]报道了53例经手术治疗HT患者中有12例(22.6%)IgG4+浆细胞浸润增加。该队列中IgG4-HT患者更年轻并伴显著纤维化。虽然血清IgG4水平未见显著差异,但甲状腺自身抗体滴度升高。同年,Kawashima等[34]发现94例HT患者中24例(25.5%)血清IgG水平较高,其中有5例IgG4水平升高。5例中1例患者行甲状腺活检,组织病理学表现为弥漫性淋巴浆细胞浸润、间质纤维化严重、淋巴滤泡形成以及大量IgG4+浆细胞浸润,符合IgG4-HT的典型组织学特征。2015年Takeshima等[35]前瞻性招募149例HT患者,旨在阐明血清IgG4分布及其与HT临床特征的关系。6例(4%)患者血清IgG4水平高于135 mg/dL,与超声检查发现低回声区有关。6例中2例出现双侧泪腺和垂体肿大,考虑与甲状腺外IgG4病变有关。

亚洲、欧洲和北美地区IgG4-HT的发病率差异可能与遗传、饮食或地理差异有关。另一方面,亚洲之外的其它地区可能对IgG4-HT认识不足。因此,有必要进一步对IgG4-HT行国际合作研究,以扩大认识。

5 小结与展望

随着对系统性IgG4-RD的进一步认识,本团队在2009年首次发现了IgG4-HT并提出诊断标准,开启了HT诊疗领域的新时代[8,36]。经持续临床观察和基础研究,IgG4-HT被认为是一种独特自身免疫性甲状腺疾病,是不同于系统性IgG4-RD的单器官特异性疾病。目前,关于IgG4-HT的发病机制尚不清楚需进一步研究。制定准确IgG4-HT诊断标准,提高对IgG4-HT研究现状和前景的认识,可避免漏诊或误诊,进一步探索更为有效的IgG4-HT治疗方法,改善患者生活质量。