15例耐药肺结核患者家庭接触者发展为活动性肺结核的临床特征分析

杨虹 马进宝 任斐 李荣 武延琴 张耀辉

耐药肺结核仍然是一种威胁人类健康的全球公共卫生问题。痰涂片阳性的肺结核患者是主要的传染源，痰涂片阳性患者的密切接触者是结核分枝杆菌(MTB)感染的高危人群。有研究显示，与传染源密切接触和持续暴露于MTB环境中是结核感染的重要危险因素[1]。耐药肺结核患者病原学均为阳性，由于其治疗时间长，痰菌阴转慢，其家庭接触者在时间和空间上难以隔离。因此，家庭接触者是耐药肺结核发病的高危人群。

有研究显示，耐多药结核病(multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB)患者的家庭接触者在发展为活动性结核病时往往也同样为MDR-TB 患者[2-3]。在结核病高负担地区，50%以上的家庭成员感染了相同的菌株[4]。世界卫生组织建议中低收入国家优先对耐药肺结核患者的家庭接触者进行筛查，以发现活动性肺结核患者[5-6]。因此，对MDR-TB患者家庭接触者进行调查是结核病控制的优先事项。虽然国内对耐药结核病患者家庭接触者主动筛查工作的重视程度逐渐提高，但是有关耐药结核病患者家庭接触者的感染及发病情况的报道仍然较少。本研究收集了西安市胸科医院近3年耐药肺结核患者家庭接触者罹患肺结核的资料，对其临床特点进行总结和分析，旨在为耐药肺结核患者家庭接触者的防治工作提供一定的科学依据。

资料和方法

一、研究对象

1.基本情况：观察2019年1月至2021年6月在西安市胸科医院确诊为耐药肺结核的650例患者(称为“指示病例”)，筛查到的家庭接触者共计1352例，所有家庭接触者均接受了症状筛查，其中242例因个人原因拒绝进一步行结核菌素皮肤试验(tuberculin skin test，TST)或结核感染T细胞斑点试验(T-SPOT.TB)及胸部X线摄片(简称“胸片”)检查，10例未填写调查问卷，其余1100例接受了问卷调查及实验室检查，家庭接触者结核病检查率为81.4%(1100/1352)。1100名家庭接触者进行了6个月至1年的随访，共检出14例肺结核患者，活动性肺结核检出率为1.3%；对950名家庭接触者进行了1～2年的随访，检出1例肺结核患者，分期发生率为0.1%；对880名家庭接触者进行了2～3年的随访，未检出肺结核患者。纳入的1100名家庭接触者经过6个月至3年的随访，其中5例在指示病例诊断1个月内被检出，即共同流行病例；10例在指示病例诊断1个月以上被检出，即继发病例，共检出活动性肺结核患者15例(1.4%)，对其临床特点进行总结和分析。

2.纳入与排除标准：(1)纳入标准：与耐药肺结核患者存在家庭密切接触，符合家庭密切接触的定义；结核病诊断标准参考《WS 288—2017肺结核诊断》[7]；结核病分类参考《WS 196—2017结核病分类》[8]；耐药肺结核诊断参照《耐药结核病化学治疗指南(2019年简版)》[9]。(2)排除标准：疑似肺结核者；结核分枝杆菌潜伏感染者。

二、相关定义

1.单耐药结核病：结核病患者感染的MTB经体外药物敏感性试验(简称“药敏试验”)证实仅对1种一线抗结核药物耐药。

2.MDR-TB：结核病患者感染的MTB经体外药敏试验证实至少同时对异烟肼和利福平耐药。

3.家庭接触者：家庭接触者为在指示病例被确诊前3个月至开始治疗后14 d，与其共同生活在同一居所内超过7 d的家庭内密切接触者，或与指示病例在同一密闭空间连续接触≥8 h或累计接触≥40 h者[10]。

4.指示病例：家庭中确诊的首例MDR-TB患者，根据采集首例培养阳性标本的日期确定[11]。继发病例：在指示病例诊断后30 d以上确诊的家庭接触者中的结核病患者被认为是继发病例；共同流行病例：在指示病例诊断之前或之后30 d诊断的结核病患者被认为是共同流行病例[12]。

5.疗效评价标准：以患者的临床症状、体征、痰MTB培养结果及影像学资料等指标作为疗效判定指标。治疗转归包括治愈、完成治疗、失败、丢失及死亡等。尚在治疗中的疗效评价指标包括治疗中止、细菌学阴转、细菌学复阳等。具体评价标准参考《耐药结核病化学治疗指南(2019年简版)》[9]。具体定义：(1)治愈：完成规定的疗程，不存在治疗失败的证据，且强化期后(如果没有界定强化期疗程，建议最长为8个月；以下相同)至少连续3次培养阴性，且每次培养阴性结果间隔至少30 d。(2)完成治疗：完成规定的疗程，不存在治疗失败的证据，但强化期后未能获得连续3次，每次间隔至少30 d的培养阴性结果。(3)失败：由于下列任一原因终止治疗，或者需要永久更改治疗方案中至少2种抗结核药物：①强化期结束时没有出现阴转；②阴转后在巩固期发生细菌学复阳；③有证据表明对氟喹诺酮类药物或二线注射剂产生获得性耐药；④药物不良反应。(4)死亡：治疗过程中由于任何原因所致的死亡。(5)失访：由于任何原因导致治疗中断连续≥2个月。(6)无法评价：包括患者转诊到其他医疗机构或不知其治疗转归。(7)成功治疗：包括治愈和完成治疗。

6.治疗转归相关定义：(1)细菌学阴转：连续2次痰培养分枝杆菌阴性，且每次间隔至少30 d，阴转时间为第1次痰培养阴性的标本收集时间。(2)细菌学复阳：在细菌学阴转后，患者连续2次痰培养分枝杆菌阳性，每次间隔至少30 d。(3)耐药结核病化学治疗中止：治疗过程中出现以下情况之一者，经过集体讨论后确认需要中止正在进行的耐药结核病化学治疗，重新调整治疗方案：①治疗启动后痰培养持续阳性，经菌种鉴定为MTB；②对利福平敏感的单耐药和多耐药结核病患者持续5个月痰培养阳性；③耐利福平的单耐药和多耐药结核病患者持续8个月痰培养阳性；④MDR-TB患者持续12个月痰培养阳性；⑤广泛耐药结核病患者持续16个月痰培养阳性；⑥治疗过程中出现严重的药物不良反应，经积极对症处理无效；⑦治疗过程中出现新的耐药，尤其是发现对氟喹诺酮类药物耐药，以及二线注射类抗结核药物耐药的证据，需要更换治疗方案中2种及以上药物者。

7.接触场所通风情况：生活和工作的房间通风开口有效面积不应小于该房间地面面积的1/20，若小于此面积则为通风差，大于2/20则为通风良好，两者之间为一般[13]。

三、数据收集

采取调查问卷及实验室检查的形式对所有家庭接触者进行筛查。

1.调查问卷内容：(1)家庭接触者社会人口学基本信息，即年龄、性别、职业、文化程度、家庭经济状况、吸烟、饮酒、与指示病例关系等；(2)结核病接触史，包括在指示病例诊断前3个月与指示病例接触场所、接触天数、平均每天接触时长；(3)既往结核病病史及艾滋病、糖尿病、冠心病等基础疾病病史情况；(4)肺结核可疑症状；(5)家庭接触者指示病例的结核病症状。18岁以下研究对象由其监护人代为回答。

2.实验室检查：(1)对所有能访视到的家庭接触者进行TST、T-SPOT.TB筛查和胸片检查，不愿意拍摄胸片者可以免费行胸部透视检查，异常者建议进一步行胸片或胸部CT检查；(2)胸片发现异常者或者有肺结核可疑症状者均送3份痰涂片及2次MTB培养检查。(3)对潜伏感染者进行2年随访，每6个月行胸片及痰涂片和MTB培养检查，观察其发病情况。

3.相关指标：(1)结核分枝杆菌潜伏感染者在指示病例诊断前3个月与指示病例接触总时长=平均每天接触时长×在指示病例诊断前3个月与指示病例接触天数。(2)指示病例症状：指咳嗽、咳痰超过2周或者有咯血及血痰。(3)吸烟：每天吸烟或偶尔吸烟定义为“吸烟”，从不吸烟定义为“不吸烟”；饮酒：每天饮酒或偶尔饮酒定义为“饮酒”，从不饮酒定义为“不饮酒”。(4)PPD皮肤试验方法和结果判断标准：PPD制剂为结核菌素纯蛋白衍生物(北京祥瑞生物制品有限公司生产)，试验方法为在左前臂曲侧上1/3处，皮内注射PPD制剂5 IU，72 h内查验结果。结果判定：硬结平均直径5 mm以下为阴性；5～10 mm 为一般阳性；10～15 mm为中度阳性；≥15 mm或<15 mm但有水疱、淋巴管炎为强阳性。

4.数据来源：在2018年，西安市胸科医院建立了耐药结核病患者家庭接触者数据库(数据库中相关患者资料均来自调查问卷及实验室检查的结果，可追溯到结核分枝杆菌潜伏感染者定期进行的随访，随访结果录入数据库)，采用以上随访方法收集能调查到的耐药结核病患者家庭接触者基本信息，感染、患病情况及治疗情况等，并经过了为期3年的观察随访，最终发现15例罹患病例，作为本次研究的研究对象。15例罹患病例与指示病例的病历资料，包括发病年龄、与指示病例关系、基础疾病、临床表现、实验室及影像学检查资料、治疗转归及预后等资料均通过医疗记录获取。

四、统计学处理

结 果

一、罹患病例发现情况

耐药肺结核患者家庭接触者中，分别在指示病例确诊后1、3、6、12个月累计检出5例(33.3%)、8例(53.3%)、9例(60.0%)、15例(100.0%)肺结核患者。

二、人口学资料

15例家庭接触者中罹患病例来自15个家庭，其中有1例在当地筛查发现并就地治疗，其余14例均在西安市胸科医院就诊发现并进行住院治疗。15例罹患病例中，女性11例(73.3%)，男性4例(26.7%)；年龄3～56岁，25～54岁者占80.0%(12/15)，平均年龄(36.1±13.0)岁。指示病例的妻子、父母或子女患病居多，共12例(80.0%)，其他包括儿媳、女婿、妹妹，均为1例(6.7%)。15例罹患病例既往均无结核病病史及抗结核药物治疗史，无HIV感染，无长期应用激素或免疫抑制药物治疗史，无器官移植史，无严重心肺基础疾病等。继发病例的居住环境显示，家庭通风条件不良者8例(53.3%)，通风条件一般者4例(26.7%)，通风条件良好者3例(20.0%)。15例继发病例与指示病例接触6个月以内发病者8例(53.3%)，接触6～12个月内发展为肺结核者6例(40.0%)，1例在接触后1年发展为结核病(6.7%)。见表1。

三、临床特点

15例罹患病例相对应的指示病例中有抗结核药物治疗史者较多；复治耐药肺结核患者10例(66.7%)，初治患者5例(33.3%)；而家庭接触者中罹患病例所有患者均为初治。罹患病例中，8例(53.3%)为主动筛查发现，7例(46.7%)为因症就诊发现；12例在初次筛查时已经发展为肺结核，3例筛查3次以上才诊断为肺结核。见表2。

四、实验室检查

15例罹患病例相对应的指示病例中痰涂片检查抗酸杆菌阴性者5例(33.3%)，阳性者10例(66.7%)，其中痰涂片检查抗酸杆菌++以上者3例，15例指示病例痰MTB培养均为阳性。家庭接触者罹患病例中大多数(86.7%，13/15)痰涂片检查抗酸杆菌为阴性，痰MTB培养阳性者有8例(53.3%)。见表2。

表2 罹患病例及指示病例的临床特点

续表2

五、影像学特点

15例指示病例中，10例病灶肺野数≤3个，5例≥4个；合并空洞者9例(60.0%)。15例家庭接触者罹患病例病灶肺野数均≤3个，合并空洞者4例(26.7%)。见表2。

六、治疗情况

9例罹患病例的病原学检查结果为阳性(8例为MTB培养阳性，其中5例TB-PCR及MTB培养均为阳性，探针熔解曲线分子药敏试验及表型药敏试验结果均提示耐药；3例为MTB培养阳性，表型药敏试验提示耐药；还有1例为探针熔解曲线分子检测阳性，分子药敏试验结果提示为MDR-TB)，药敏试验结果与其对应的指示病例一致，治疗方案与指示病例也一致，经过耐药方案规范治疗后，6例治愈，1例在治疗3个月时已达到细菌学阴转，截止到2022年11月30日仍在治疗中；2例罹患病例仍在治疗过程中，1例耐多药肺结核患者因胃肠道反应较大，在治疗11个月时自行停药；另1例耐多药肺结核患者治疗12个月时因怀孕被迫停药，此2例定义为失访。6例为病原学阴性罹患病例，按照敏感结核病治疗，给予标准的一线抗结核治疗方案(2H-R-Z-E/4H-R)进行治疗；5例治愈，1例截止到2022年11月30日仍在治疗中，多次细菌学检查均为阴性。截止到2022年11月30日，指示病例有7例治愈，4例在治疗6个月内达到细菌学阴转，仍然处于治疗中，4例治疗失败；罹患病例中，11例治愈患者经过定期随访后病灶稳定，随访6个月至1年，未见复发。见表3。

表3 家庭接触者罹患病例的耐药情况及治疗情况

讨 论

家庭接触者是罹患结核病和MDR-TB的高危群体，2019年我国八部委联合印发了《遏制结核病行动计划(2019—2022年)》，强调了针对重点人群进行主动筛查，包括病原学阳性患者接触者的主动筛查[14]。耐药结核病患者治疗周期长，病原学阳性持续时间长，其家庭接触者更应该作为重点人群进行主动筛查，以提高结核病的早期发现率，最大限度减少结核病传播。虽然并非所有通过接触者调查发现的患者都是由指示病例传播导致的，但感染病例的早期发现和治疗将大幅降低结核病的社区传播风险[15]。中国上海一项关于涂片阳性肺结核患者密切接触者的研究显示，家庭接触者罹患肺结核的风险明显高于一般人群(329/10万人年vs. 29～30/10万人年)[16]。在结核病高负担国家，22%的MDR-TB患者家庭接触者罹患了结核病或MDR-TB[17]。Chen等[11]的一项基因分型研究也证实了MDR-TB患者的家庭接触者有较高的感染风险。由于MDR-TB患者与家庭接触者生活在同一环境中，在接触时间和空间上没有更好的隔离和保护措施，因此，更容易感染MTB和耐药MTB。目前，国内关于家庭接触者的MDR-MTB感染及MDR-TB发病情况的报道极少。此项研究对于耐药结核病患者家庭接触者患病后的临床特征进行了分析，为耐药结核病患者家庭接触者的管理提供了一定参考。

本研究发现，家庭接触者进展为结核病患者的人群中，以女性及青壮年人群居多，与格鲁吉亚的一项研究结果一致[18]。考虑可能的原因为：(1)女性家庭接触者在男性指示病例患病期间对其照顾较多，且大多数为住院期间贴身照顾，长期密切接触与持续暴露导致其感染及患病风险大幅增加；(2)年龄在25～40岁之间的家庭接触者患病人数明显高于其他年龄段，格鲁吉亚对活动性结核病风险因素的分析也表明，年轻人患活动性结核病的风险更高。考虑可能的原因为年轻人群体数量庞大，且活动范围较广，传染风险更高，提示对这一年龄段的接触者应进行重点筛查。在家庭接触者罹患病例中，指示病例的配偶进展为结核病的比例最高，指示病例的父母或子女发病的比例均为20%，与中国武汉的一项研究结果一致[11]，说明夫妇之间及父母子女之间的传播风险较高，兄弟姐妹及其他关系间传播的风险相对较低，提示MDR-TB传播力与家庭内接触时间密切相关。

从发病时间来看，本研究中所有家庭接触者均在与指示病例接触的2年内发病，与文献报告的家庭接触者在接触MDR-TB的2年内发病风险最高的结论一致[19]，来自中国武汉的一项研究显示，50%的继发病例在2年内发病，80.8%的继发病例在3年内发病[11]。因此，对MDR-TB密切接触者进行3年的随访，可早期发现大部分继发病例，随后的早期隔离和治疗可减少传播风险[11,20]。笔者观察到的家庭接触者多在接触1年内即诊断为结核病，也可能是因为观察对象大多数随访时间较短，67.7%的接触者发病均在2020年以后，截至11月30日调查结束仅有不足2年的随访时间，因此，需要更长时间的随访追踪，以更早发现更多的继发病例，为耐药结核病的防控与管理做出贡献。在检出为结核病的家庭接触者中，5例在指示病例确诊1个月内发病，依据相关定义，称为共同流行病例，10例为指示病例确诊1个月后诊断的病例，可能由指示病例传染而来，具体是否同源尚待基因测序进一步证实。由于本研究关注的是家庭接触者中结核病的发病情况，旨在研究主动筛查在家庭接触者肺结核早期发现中的意义，因此未对其发病危险因素做进一步分析。家庭接触者罹患病例中，影像学结果提示病灶范围局限，73.3%的患者无空洞形成，考虑可能与早期发现患者有关。

本研究在患者发现的方式上，通过主动筛查发现活动性肺结核患者已超过半数(53.3%)，提示主动筛查策略可能会增加家庭接触者中的结核病检出率。2019年南非的一项系统性家庭接触者调查(systematic household contact investigation，SHCI)指出，在高负担国家，有针对性的SCHI可能是一种有效的病例主动发现策略[21]。世界卫生组织关于调查中低收入国家传染性结核病接触者的建议也认可家庭接触调查，即对家庭接触者进行主动筛查可作为活动性结核病患者发现的战略之一，可用于确定社区中结核病高风险个体[5]。最近的各项研究也强调了家庭接触者调查的重要性[22-25]，有助于早期发现结核病患者，识别潜伏感染人群，从而采取预防措施及早期治疗措施。

在家庭接触者进展为结核病的患者中，本研究发现40.0%的继发病例病原学检查结果为阴性，一线抗结核方案治疗有效，因此可能为敏感结核病，与巴西的一项研究结果一致。在此研究中，Teixeira等[26]报告指出，尽管家庭接触者频繁接触指示病例，但MDR-TB和药物敏感结核病的发病率相当。巴基斯坦的一项针对耐药结核病患者家庭接触者的调查中提到，154例指示病例的610名家庭接触者中，17.4%最终诊断为MDR-TB，4.2%最终发展为敏感结核病[16]，提示继发病例可能存在与指示病例药敏试验结果不一致的情况。本研究中，60.0%的继发病例与指示病例病原学结果一致，与秘鲁及中国武汉的研究结果相同[11,27]；40.0%的继发病例的表型药敏试验结果与指示病例不一致，可能有两种情况：一种是继发病例通过其他途径感染，没有在家庭内传播；另一种是由于不同抗结核药物的药敏试验结果的稳定性不一致，存在不均一耐药，部分指示病例感染的MTB可能为结核分枝杆菌复合群，耐药菌与敏感菌共存，早期敏感菌占优势；且大多数指示病例为复治患者，可能在耐药菌占优势前已造成了家庭内的传播。药敏试验结果不一致的6例继发病例的痰MTB培养结果均为阴性，按药物敏感结核病治疗，即采用初治标准化抗结核治疗方案(2H-R-Z-E/6H-R)进行治疗，4例已经治愈，其中2例随访6个月，病灶稳定；2例治疗5个月，在治疗1个月时已达到细菌学阴转，截止到2022年11月30日，所有家庭接触者进展为活动性肺结核的患者经过规范治疗，均达到了治愈或细菌学阴转，未见治疗失败或死亡的病例。提示对家庭接触者进行早期筛查，及早进行治疗对于治疗结局意义重大。虽然继发病例病原学阴性者按照敏感结核病处理治疗有效，但是截至2022年11月30日，本研究随访时间尚短，仍需警惕其在后期进展为耐药结核病的可能。

本研究表明，MDR-TB患者的家庭接触者有罹患MDR-TB的风险。为减少传播，应及早对家庭接触者进行结核感染筛查。本研究也存在一定局限性。首先，研究只分析了患病的家庭接触者，没有对所有家庭接触者的感染及发病情况进行分析，因此不能得出耐药结核病患者家庭接触者结核感染率及发病率的结果；其次，未对继发病例家庭外的接触进行调查，也未进行基因型研究，因此无法确定感染源是否为指示病例。最后，本研究为横断面研究，不能得出某些因素为家庭接触者患病危险因素的因果关系的结论。

虽然本研究存在诸多局限性，但本研究发现主动筛查对于家庭接触者早期发现继发病例意义重大。家庭接触者大多在接触1年内发病，病灶较为局限，治疗效果满意。本研究是对耐药结核病的家庭接触者发病情况的初步探索，为耐药结核病患者家庭接触者的管理提供了初步的理论基础，可以为耐药结核病的防控工作提供一定依据。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献杨虹：酝酿和设计实验、实施研究、采集数据、分析/解释数据、起草文章、统计分析；马进宝：实施研究、采集数据、分析/解释数据；任斐：对文章的知识性内容作批评性审阅、指导；李荣和武延琴：实施研究、采集数据：张耀辉：分析/解释数据