基于数据挖掘的旷惠桃教授治疗类风湿关节炎的方药规律研究

吴伊莹，柳玉佳，廖亮英，郭志华*

1.湖南中医药大学第一附属医院, 湖南 长沙 410007；2.湖南中医药大学, 湖南 长沙 410208

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis, RA）是一种以慢性、 破坏性关节病变为特征的自身免疫性疾病，临床表现为多关节滑膜炎症及关节外病变，由于其具有较高的致残率，给社会和患者家庭带来严重影响[1]。 全球患病率为0.5%～1.0%[2]，我国大陆地区RA 的发病率为0.42%,总患病人群达500 万人[3]。RA主要表现为反复发作多关节疼痛、肿胀、活动不利，晚期可以导致关节畸形、致残。目前，临床仍没有根治办法，患者需长期甚至终生服药治疗，中医药在改善RA 症状及预后有独特的优势[4]。 RA 属于中医学“痹症”“尪痹”范畴。痹者，闭也，风寒湿、痰瘀皆可壅闭经络，影响气血运行，不通而痛，或素体本虚，气血不通，进一步加重经脉闭塞，产生疼痛、肿胀、麻木等症状。 正虚、外邪、痰瘀均是尪痹的病因。 不同于多数医家分期论治或分证论治RA， 旷惠桃教授认为应抓住尪痹的关键病机“不通”，治疗RA 则应以温阳化气、养血除痹为基本原则，使机体阳气充足，温通经脉，气血运行流畅，在此基础上逐瘀血、散凝寒、化痰湿，取得良好的临床疗效。旷惠桃教授根据多年治疗各类痹症的经验提出“温养治痹”学术思想，影响深远[5]。

旷惠桃教授，博士研究生导师，第五批全国老中医药专家学术经验继承工作指导老师，湖南省名中医，中华人民共和国人事部特聘专家。旷惠桃教授行医50 载，熟谙《金匮要略》，尤善运用“温养”法治疗慢性顽痹及疑难杂症，如RA、强直性脊柱炎、骨关节炎、系统性硬化症、产后风湿等，经验丰富，疗效卓著。本研究通过中医传承计算平台V3.0分析旷惠桃教授门诊RA 患者疗效较好的医案数据，挖掘并分析其证治用药规律，总结“温养治痹”的核心方药，对旷惠桃教授的学术思想进一步传承发展， 并为RA 的临床治疗及新药研发提供参考与借鉴。

1 资料与方法

1.1 病例来源

选取2020 年1 月1 日至2021 年12 月1 日就诊于湖南中医药大学第一附属医院名医堂旷惠桃教授门诊的237 例RA 患者医案信息，共436 诊次。

1.2 病例纳入标准

（1）中医诊断为尪痹，且符合2010 年美国风湿病学会联合欧洲抗风湿病联盟发布的RA 分类标准[6]，不合并其他疾病；（2）就诊资料完整，包括姓名、性别、年龄、就诊日期、诊次、临床表现、中医诊断、西医诊断、治则、中药、药物剂量、医师姓名；（3）中药给药途径均为内服；（4）对于多次就诊者，取其初诊以及首次复诊的病历。

1.3 数据规范化处理

收集医案的四诊信息，对药名进行规范化处理并录入数据库。 术语规范参照《中医诊断学》[7]《中药学》[8]《中医内科学》[9]等。 如“游走性关节疼痛”规范为“关节走窜疼痛”；“畏寒”“恶风”“四肢冷”“疼痛遇寒加重”等规范为“畏寒恶风”；“关节冷痛”“关节局部发冷”规范为“关节怕冷怕风”；“怀山”规范为“山药”；“附片”规范为“附子”；“炒芥子”规范为“白芥子”等。 数据的录入及审核由两位专业人员负责，以减少人为误差，确保数据的准确性。

1.4 数据分析

采用中医传承计算平台V3.0 软件对医案数据进行统计和挖掘分析[10]，主要运用软件中“数据分析”模块中“统计分析”“方剂分析”“症状分析”功能，进行症状与组方用药规律分析。

2 结果

2.1 基本信息

本研究共纳入符合条件的RA 患者237 例,其中男性42 例，占比17.7%；女性195 例，占比82.3%，基本接近我国RA 男女患病比1∶4。 患者年龄范围16～80 岁，统计发现，30～60 岁为RA 的发病高峰期。详见表1。

表1 RA 患者年龄分布

2.2 主要症状分布特征

频次＞30 的常见症状有16 个。 居于前3 位的症状依次为关节疼痛、活动不利、关节肿胀。 出现频次＞20 的症状及频率详见表2。

表2 RA 症状分布

2.3 中药统计

436 则医案处方中，涉及191 味中药。其中，＞40次的药物有40 味。 居前5 位的中药分别为当归、黄芪、桂枝、牛膝、白芍。RA 的高频用药详见表3。药物的四气以温性最多，详见图1。 五味分布中，苦味最多，辛味、甘味次之，详见图2。 归经分布中，以肝经最多，详见图3。 功效统计中，以活血化瘀类药物最多，补虚类、祛风湿类次之，详见表4。

表4 RA 医案处方中药物的功效统计

图1 RA 医案处方中药物的四气分布雷达图

图2 RA 医案处方中药物的五味分布雷达图

图3 RA 医案处方中药物的归经分布雷达图

表3 RA 医案处方中的高频药物（频次＞40）

2.4 医案处方的关联规则分析

应用关联规则挖掘方法，将支持度个数设置为50，支持度设置为11.5%，得到常用药对及组合。 详见表5。 药物之间关联的“网络化展示”详见图4。

图4 RA 医案处方常用药物组合

表5 RA 医案处方中常用药对与组合

2.5 核心组合关联分析

设置支持度个数为255 个，支持度为58.5%，置信度为95%，得出旷惠桃教授治疗RA 的基础方：当归、黄芪、桂枝、芍药、牛膝、杜仲、川芎、全蝎、秦艽，共9 味。 详见图5。

图5 旷惠桃教授治疗RA 核心组合关联分析

2.6 基于Kmeans 算法+回归模拟的组合分析

运用软件进行药物聚类分析，可得到6 个核心类方，分别为1 号方：当归、黄芪、威灵仙、细辛、桑枝、白芍、桂枝、小通草；2 号方：当归、黄芪、土鳖虫、杜仲、桂枝、秦艽、虎杖、鳖甲；3 号方：当归、赤芍、黄芪、牛膝、桂枝、红花、桃仁、地龙；4 号方：当归、黄芪、桂枝、白芍、姜黄、络石藤、桑枝、白芥子；5 号方：黄芪、当归、桂枝、桑寄生、杜仲、牛膝、骨碎补、独活；6 号方：当归、黄芪、桂枝、川芎、苍术、附子、麻黄、巴戟天。 详见图6。

图6 治疗RA 药物聚类核心组合分析

3 讨论

3.1 “温养治痹”的学术观点

《素问·逆调论》云：“是人多痹气也，阳气少，阴气多，故身寒如从水中出。 ”人多痹痛者，因阳虚而阴自胜，以痹阻而气血不能运，故血凝泣而脉不通，遇寒疼痛加重。 久痹易损伤阳气，气血不得流通，而生痰瘀，随其虚处而停滞，久则必耗损血气。 而无论是痰浊瘀血，还是毒邪凝寒，大都属于阴邪范畴，阴邪阻滞瘀塞，久之既不容易推动，更不容易化除。 痹症主要治疗方法，当是首先改变机体正虚寒凝的状态，温养人体阳气，使气血经络运行流畅，同时化除痰瘀之邪[11]。 陈永前等[12]通过统计分析，发现RA 中医证候均包含虚、邪、瘀等因素，只是不同的证候虚、邪、瘀轻重程度有所不同，故本病治疗时应扶正、祛邪、活血三者兼顾。 沈萍等[13]认为在治疗上当以祛风、散寒、清热、除湿为先，后期择以滋补肝肾、健脾益气补血之法。 陈霞等[14]认为RA 患者是在脾肾阳气不足基础上，逐渐出现精血亏虚、脏腑失和、外感风寒湿邪等一系列病理变化。

旷惠桃教授认为“四肢为诸阳之本”，手足处四肢之末，于关节枢转之处，气血趋弱，易受风寒湿等外邪侵袭，寒湿痰瘀凝结于手足关节发为本病。 正如《诸病源候论·风湿痹候》谓：“由血气虚，则受风湿，而成此病”，血气虚是本病基础；邪留日久，阻碍气机，气血运行不畅，瘀血内生，外邪化津为痰，痰瘀阻滞关节经络，故病情反复缠绵，见筋脉拘挛、关节变形。加之RA 病程长，肝肾渐亏，正气不足，且久病长期服用抗风湿药物，多为苦寒之品，易损伤脾胃。脾为后天之本，脾失健运，水谷精气化生不足，使虚者更虚。 因此，RA 的病因可概括为“正虚、外邪、痰浊瘀阻”三者相互影响，共同作用于机体[15]，治疗应切中正虚痰瘀的基本病机。 旷惠桃教授多个治疗RA 常用临床经验方，如养血通痹汤为当归四逆汤加味，独步汤为独活寄生汤加减，温阳通痹汤的基础方是四逆汤合当归补血汤化裁演变而来等等，均符合其“温养治痹”的学术思想，标本兼治。

3.2 “温养治痹”的组方特点

3.2.1 核心药对当归-黄芪 旷惠桃教授治疗RA的436 则医案中，最常用的核心药对为当归-黄芪，两者使用频次均>90%。 黄芪合当归即当归补血汤，旷惠桃教授常使用黄芪20 g，当归10 g，说明RA患者虽有正虚，但并非属于虚劳病症，故无须大剂量黄芪大补脾肺之气，常规剂量配当归养血和营，使阳生阴长、气旺血生。 此外，黄芪除补脾益气、利水消肿功效外，其中活性物质黄芪多糖，已在细胞实验和动物实验得到验证，具有免疫双向调节功能[16]。研究发现，黄芪多糖的两种主要组分，APS-Ⅰ具有良好抗炎活性，而APS-Ⅱ具有免疫促进作用[17]。 当归除具有补血活血、调经止痛等功效外，还具有保护软骨、抗过氧化应激损伤、调节炎症因子减轻炎症反应，抑制免疫细胞而缓解关节滑膜病变等作用[18]。黄芪-当归药对作为补气生血的气血双补核心配伍，临床适应病症广泛，常用于气血两虚证和风寒湿凝滞筋骨证[19]，与旷惠桃教授的临床经验及学术思想一致。

3.2.2 核心基础方 运用关联分析，设置支持度个数255，支持度58.5%，置信度0.95，得出旷惠桃教授治疗RA 的核心基础方：当归、黄芪、桂枝、芍药、牛膝、杜仲、川芎、全蝎、秦艽。 该方以当归补血汤、黄芪桂枝五物汤为基础方，黄芪桂枝五物汤由黄芪、桂枝、芍药、生姜、大枣组成，是治疗痹证的常用方剂[20]。《金匮要略方论本义·黄芪桂枝五物汤方》云：“黄芪桂枝五物汤，在风痹可治，在血痹亦可治也。 ”黄芪补气健脾，桂枝散风寒而温经通痹，芍药养血和营而通血痹，调和营卫而和表里，不论痹病、虚证，皆可选用。 网络药理学研究发现，黄芪桂枝五物汤具有多种活性成分，通过多靶点、多途径的作用方式有效治疗RA，可能通过调节PI3K/Akt 信号通路发挥作用[21]。 川芎辛温香燥，走而不守，既能行散，又入血分，祛风燥湿，活血止痛。 秦艽苦辛微温，主寒湿风痹，肢节痛，对于风湿寒痹型与风热湿痹型RA，均具有良好的治疗效果，有风寒湿三痹要药之称。现代研究发现，秦艽具有较强的抗炎作用[22]。 杜仲、牛膝相须使用，为补肝肾、强筋骨之要药，肝主筋，肾主骨，肾充则骨强，肝充则筋健。全蝎通络止痛，祛风散结，搜剔脉络中风寒湿邪，攻坚破积力著。 本方药味精简，功效周全，寒温并用，温而不燥，补而不腻，攻而不峻，四季寒热型RA 均可配伍使用，为旷惠桃教授治疗RA 的基础方。 此方充分体现了旷惠桃教授“温养治痹”的学术思想。

3.2.3 药物核心组合分析 通过聚类分析共得到6个核心类方。 1 号方为当归四逆汤加减。 功效：温经散寒、通脉止痛。 适宜血虚寒凝者。 2 号方为基础方加虎杖、鳖甲。功效：清热除湿、温经活血。适宜湿热痹阻者。 3 号方为基础方加桃仁、红花、地龙。 功效：行气活血。 适宜瘀血阻滞者。 4 号方为基础方加姜黄、桑枝、白芥子、络石藤。 功效：活血化痰、祛风消肿。 适宜上肢肿痛者。 5 号方为基础方加骨碎补、独活、桑寄生。功效：补气活血、补肾强骨。适宜肝肾亏虚者。6 号方为当归补血汤合麻黄加术汤加附子、巴戟天。 功效：温阳散寒、除湿止痛。 适宜阳虚寒湿证者。通过软件聚类分析发现的核心类方，存在一定的局限性，需要在临床中验证和调整。

3.3 “温养治痹”的用药特色

3.3.1 辨证温养 根据RA 症状、用药频次、药物之间的关联规则分析得知，旷惠桃教授治疗RA 的特色是在经验基础方上，根据寒热虚实偏向进行加减。如关节发热关联虎杖、鳖甲、知母等，关节肿胀伴发热关联泽兰、泽泻、白花蛇舌草、土茯苓等；纳少关联藿香、紫苏梗、神曲等；麻木关联天麻、白芥子、虫类药等；畏风恶寒、关节怕冷怕风关联麻黄、附子、巴戟天、仙茅等。 旷惠桃教授常用高频药物为以下六类：祛风湿药如威灵仙、独活、桑寄生等；活血药如桃仁、红花、乳香等；虫类药如土鳖虫、地龙、僵蚕等；藤类药如络石藤、鸡血藤等；补益药如骨碎补、天麻、党参等；通络药如小通草、白芥子、伸筋草等。 补气活血、祛风除痹药物贯彻治疗始终，清湿热药物使用频率较低，主要与湖南地区阴雨潮湿气候相关。

3.3.2 善用虫药 旷惠桃教授方药中虫类药使用较多，有全蝎（65.1%）、土鳖虫（53.4%）、地龙（18.6%）、鳖甲（18.6%）、乌梢蛇（14.4%）、僵蚕（9.7%）、蜈蚣、蜂房等。 叶天士云：“风寒湿三气合而为痹， 经年累月，外邪留著，气血俱伤，化为败瘀凝痰，混处经络，

须用虫类搜剔，以动药使血无凝著，气可宣通。 ”取“虫蚁迅速飞走之灵”的特性，祛风寒湿顽邪，无微不入,无坚不破：土鳖虫能破瘀血，续筋骨；地龙长于通行经络，兼利湿热；僵蚕燥湿化痰，温行血脉；鳖甲清热养阴，善能攻坚，又不损气；乌梢蛇搜风通络，可治顽痹。 临床辨证选用，对风湿肿痛效果确切，可提升方药的疗效，也反映旷惠桃教授治疗RA 对中药的选择灵活变通，而且重点突出。

3.3.3 固护脾胃 RA 患者除疼痛症状外，饮食异常非常普遍，如食欲不佳、胃脘痛、恶心呕吐、脘痞、腹胀等，一方面由于长期服用中药、西药不良反应较大，损伤脾胃，致脾胃不和，水谷运化失常，故旷惠桃教授方药中苦寒祛风湿之品占比不多，多以性平味甘、微温药物为主，以减少胃肠刺激，长期服用亦不会损伤脾胃，在治疗风湿痹病的同时不造成机体额外的伤害。 另一方面，痹病的发病与寒湿之邪密切相关，症状多遇冷加重、阴雨天加重，寒湿亦阻滞中焦气化，故见食少纳呆，当佐以辛温芬香的藿香醒脾快胃，振动清阳，助脾胃正气，促进饮食。 旷惠桃教授使用藿香常与紫苏梗、神曲、麦芽等合用行气消食，加用四君子汤健脾化湿开胃，固护后天之本。

3.3.4 妙用天麻 数据分析发现旷惠桃教授常用药物中有天麻（79 次）。天麻息风止痉，平肝通络，主治肝风内动、头晕头痛等症，治疗风湿痹病较为少见。然而李杲曰：“肝虚不足者，宜天麻、川芎劳以补之。其用有四……诸风麻痹不仁。”《太平惠民和剂局方》记载四斤丸天麻、木瓜、牛膝、肉苁蓉、附子等主治肝肾不足、风寒挟湿外侵，腰膝筋骨酸痛，脚弱少力，筋脉拘挛，不能屈伸。 旷惠桃教授认为天麻性平可助阳气，久服补五劳七伤，通血脉，合补肝肾祛风湿药用于治疗肢体疼痛、麻木乏力，与川芎合用治疗颈项、肩背拘急等症，适宜久痹虚证，现代药理表明天麻素还有镇痛、镇静的作用。

4 结语

综上所述，旷惠桃教授治疗RA 以温养气血为根本，祛风除痹并重，再根据临床兼症、寒热虚实进行灵活加减，疾病各期均重视固护脾胃和善用虫类药是其用药特色。 本研究客观整理挖掘旷惠桃教授临床医案，采用中医传承计算平台V3.0，运用数据挖掘分析方法，真实地反映旷惠桃教授温养论治RA的方药经验，验证了既往的经验总结，进一步传承研究其“温养治痹”的学术思想，发现其临床用药核心处方及类方，深入分析了其遣方用药的特点、规律。但数据挖掘仍存在一定的局限性，后期有待进一步开展临床研究证实与深入分析，以期更好地服务临床实践。