柴芩承气汤联合西药治疗急性胰腺炎的有效性与安全性的Meta分析*

陈婷婷 高 静 柏丁兮 刘锐芮 张 浩

急性胰腺炎(Acute Pancreatitis，AP)是由于暴饮暴食、胆结石阻隔、肥胖等因素导致的胰腺自身消化性疾病，在过去的几十年中其发病率呈逐年升高趋势[1]，AP 的总体病死率为5%～10%[2]。严重影响了患者的生活质量、增加了家庭及社会的经济负担。根据病情严重程度AP可分为轻症急性胰腺炎(Mild Acute Pancreatitis，MAP)和重症急性胰腺炎(Severe Acute Pancreatitis，SAP)2种类型，其中MAP以胰腺水肿为主，临床较为多见，多为自限性，预后尚可；SAP多为胰腺出血坏死，可伴有一个或多个器官的功能衰竭。AP的治疗方式经历了主张早期积极手术到针对个体化治疗的尝试，目前以去除病因、对症支持治疗及外科手术治疗为主，疗效较以往提高，但AP的病死率并未得到实质性改善[3]。因此，中医药疗法逐渐成为AP治疗的另一种方式。中医学将AP归属于“胃心痛”“脾心痛”“胰瘅”等病症范畴。近年来，中医辅助治疗方法因其简、便、廉、验的特点已成为AP治疗中重要且必不可缺的手段[4]。目前，国内使用柴芩承气汤联合应用治疗 AP 的文献较多，但其是否真正改善了治疗效果和安全性尚不能最终定论，且缺乏此类研究的系统评价分析，为进一步客观评价其疗效和安全性，本研究对现有文献进行系统评价，旨为临床运用柴芩承气汤治疗AP提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

1.1.1 研究对象性别不限，年龄>18岁，符合相应时期AP(包括MAP和SAP)诊断标准[5-7]。

1.1.2 干预措施试验组：在常规西医治疗(予禁食、胃肠减压、抗炎及对症、支持治疗等)基础上，采用柴芩承气汤或柴芩承气汤加减辅助治疗；对照组：仅用西医常规治疗。

1.1.3 结局指标主要结局指标：①临床疗效：总有效率。次要结局指标：①并发症发生率；②主要症状：腹痛缓解时间、首次排便时间；③平均住院时间；④实验室指标：血淀粉酶、CRP变化情况；⑤不良反应发生率。

1.1.4 研究类型随机对照试验(Randomized controlled trial，RCT)，无论是否采用分配隐藏和盲法。

1.1.5 排除标准①非中、英文文献；②重复发表的研究；③关键结局数据信息不全。

1.2 检索策略计算机检索CNKI、VIP、WanFang、CBM、PubMed、EMbase、Web of Science、Cochrane Library数据库，搜集柴芩承气汤联合西医治疗AP的随机对照试验，检索日期从建库至2021年2月。中文检索词包括：急性胰腺炎、重症胰腺炎、柴芩承气汤；英文检索词包括：“acute pancreatitis” “severe acute pancreatitis ”“Chaiqin Chengqi Decoction”。以PubMed数据库为例。见图1。

图1 PubMed检索策略

1.3 文献筛选与资料提取由2名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对，如有分歧，则咨询第三方协助判断。文献初筛在排除明显不相关的文献后，进一步阅读摘要和全文以确定是否纳入。资料提取内容主要包括：①纳入研究的基本信息，包括研究题目、第一作者、发表期刊及时间等；②研究对象的基线特征，包括各组的样本数、患者基本信息等；③偏倚风险评价的关键要素；④具体的干预内容；⑤结局指标和结果测量数据。

1.4 纳入研究的偏倚风险评价由2名研究者采用Cochrane系统评价手册中推荐的偏倚风险评价工具独立评价纳入研究的偏倚风险，并交叉核对结果[8]。

1.5 资料分析采用RevMan 5.4软件进行统计分析。计数资料应用相对危险度(RR)为效应指标，计量资料用均数差(MD)或标准化均数差(SMD)为效应指标，所有分析均计算 95%CI。采用χ2检验进行异质性评价(检验水准为α=0.1)，同时结合I2判断异质性大小。若P>0.1，I2<50%，采用固定效应模型进行分析；当P≤0.1，I2≥50%，采用随机效应模型对文献进行统计分析。明显的临床异质性采用亚组分析、敏感性分析或只对其进行描述性分析等方法处理。同时，采用漏斗图进行发表偏倚评价[9]。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果初检共获得相关文献2183篇，经逐层筛选，最终纳入17个RCT[10-26]，共1572例患者。所检索的数据库及检出文献数具体如下：CNKI(n=621)、VIP(n=489)、WanFang Data(n=470)、CBM(n=424)、PubMed(n=64)、EMbase(n=38)、Web of Science(n=71)、Cochrane Library(n=6)。

2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险分析结果

2.2.1 纳入研究的基本特征17项研究[10-26]共纳入患者1572例，干预时间为5～14 d，对不同研究方法带来的不同结局指标进行了汇总。见表1。

表1 纳入文献的基本特征

2.2.2 纳入RCT的偏倚风险分析纳入文献偏倚风险所占百分比,临床在进行中西医结合治疗某种疾病的试验时，由于其药物和费用不同，很难做到盲法，排除盲法外，其余均为低风险或不清楚，因此，亦能满足分析需要。见图2。

图2 纳入RCT的偏倚风险分析

2.3 Meta分析结果

2.3.1 总有效率共纳入17个RCT[10-26]，包括1572例患者。异质性检验结果显示I2=0、P=0.74，采用固定效应模型进行Meta合并，结果显示，柴芩承气汤组可提高临床治疗有效率[RR=1.19，95%CI(1.14，1.24)，P<0.00001]。进一步根据病情严重程度进行亚组分析，亚组结果显示，柴芩承气汤组治疗可提高MAP[RR= 1.18,95%CI(1.08,1.29),P=0.0002]、SAP [RR=1.19, 95%CI(1.13,1.24),P<0.00001]的有效率。见图3。

图3 柴芩承气汤组与对照组治疗总有效率比较的Meta分析

2.3.2 并发症发生率共纳入3个RCT[12,18,26]，包括432例患者。异质性检验结果显示I2=0、P=0.96，采用固定效应模型进行Meta合并，结果显示，柴芩承气汤组可减少并发症发生率[RR=0.41,95%CI(0.23,0.74),P=0.003]。见表2。

2.3.3 腹痛缓解时间共纳入5个RCT[12,14,17，18,26]，包括638例患者。异质性检验结果显示I2=0、P=0.78，采用固定效应模型进行Meta合并，结果显示，柴芩承气汤组可缩短腹痛缓解时间[MD=-1.22,95%CI(-1.40,-1.04),P<0.00001]。见表2。

表2 各结局指标的 Meta分析结果

2.3.4 平均住院时间共纳入4个RCT[17，18,24,26]，包括292例患者。异质性检验结果显示I2=0、P=0.73，采用固定效应模型进行Meta合并，结果显示，柴芩承气汤组可缩短平均住院时间[MD=-2.58,95%CI(-3.22, -1.95),P<0.00001]。见表2。

2.3.5 首次排便时间共纳入5个RCT[12,16-18,26]，包括664例患者。异质性检验结果显示I2=79%、P=0.0006。经敏感性分析发现杨彩芳等[17]研究对异质性影响较大，分析发现杨彩芳等[17]研究中同时包含了轻症和重症胰腺炎，与其他研究纳入对象不一致，除杨永宏等[18]仅纳入MAP，剩余3个研究[12,16,26]仅纳入SAP。去除该研究后再次进行异质性检验显示I2=38%、P=0.19，采用固定效应模型进行Meta合并，结果显示，柴芩承气汤组可缩短首次排便时间[MD=-13.63, 95%CI(-16.58,-10.68),P<0.00001]。见表2。

2.4 安全性评价本文共有2篇文献报道不良反应，其中纳入的研究中冯勇等[10]2019报道(62例)结果显示2组患者不良反应发生率上比较，差异无统计学意义(P>0.05)。高霞[23]2017报道(50例)结果显示对照组出现腹痛及水肿各2例，柴芩承气汤组无1例出现不良反应，2组的不良反应发生情况差异具有统计学意义(P<0.05)。

2.5 敏感性分析和发表偏倚评价

2.5.1 敏感性分析通过不同效应模型转换进行敏感性分析。结果显示，合并效应量值差异无统计学意义，说明Meta分析结果较稳定。

2.5.2 发表偏倚评价针对总有效率这一指标绘制漏斗图进行发表偏倚检验，结果显示各研究点左右分布基本对称，提示存在发表偏倚的可能性较小。见图4。

图4 纳入研究发表偏倚的漏斗图分析

3 讨论

中医学将AP归属于“胃心痛”“脾心痛”“胰瘅”范畴，病位主要在脾胃肝胆，严重者可累及心肺肾，主要病因分为情志不畅、饮食不节、素体亏虚及外感六淫之邪等。其病机演变则为饮食不节致肥甘厚味、酒精等食积聚集，酿生湿热，内伤脾胃或胆石、虫积等实邪阻滞使得肝胆失于疏泄，气机不通，郁而化热，乘于脾胃。脾胃为气机升降之枢纽，脾胃升降受阻，气机郁滞，血行失常，气血停滞，留而成瘀，进而形成“湿、热、毒、瘀”蕴结，导致肝胆疏泄失常，脾胃升降失司，气机阻滞，腑气不通，不通则痛。其病机关键即“湿毒瘀蕴结”“腑气不通”，治疗应以清热解毒、通腑行气、通里攻下为基本原则[27]。AP发病机制复杂，其中氧化应激被认为是AP发病机制中的重要调节器，氧化作用与抗氧化作用的失衡能够加重病情，而抗氧化应激反应相关治疗能够明显减轻AP患者胰腺损伤及其相关的其他脏器损伤[28]。柴芩承气汤出自《急腹症方药新解》，具有清肝解郁、通腑行气之功[29]。柴芩承气汤中生大黄可泻下攻积、凉血解毒；枳实、厚朴可通腑泻下。有研究表明，柴芩承气汤能清除肠道生物屏障，能清除肠源性内毒素、抑制蛋白酶激活和肠道细菌移位，清除血浆和组织内炎性反应递质和氧自由基，阻断感染作用，通过抑制氧化应激减轻对胰腺损害[30]。柴芩承气汤已广泛应用于治疗AP并取得一定进展，因此，按照Cochrane系统评价方法，基于现有文献对柴芩承气汤治疗AP进行Meta合并，为临床决策提供循证依据。

Meta分析结果显示柴芩承气汤联合治疗AP组的临床总有效率优于对照组(P<0.00001)，能减少患者的并发症发生率(P=0.003)。故提示柴芩承气汤联合西医治疗AP有助于提高疗效和减少并发症，其发生机制可能与柴芩承气汤抑制氧化应激减轻对胰腺损害相关。本研究结果显示，柴芩承气汤联合治疗AP组的腹痛缓解时间优于对照组(P<0.00001)，能缩短患者首次排便时间(P<0.00001)。故说明柴芩承气汤对促进肠道动力功能的恢复有正向调节作用，其发生可能机制和减少肠源性内毒素吸收入血相关[31]。本研究结果显示，柴芩承气汤联合治疗AP组能缩短患者平均住院时间(P<0.00001)，说明柴芩承气汤可控制疾病治疗成本并减轻患者经济负担。此外，本研究分析结果中仅有少量文献提及不良反应，故尚未得到充分证据证明柴芩承气汤应用于治疗AP患者的安全性，故在未来研究中，柴芩承气汤用于治疗AP的安全性应被纳为研究重点。

研究局限与展望：①大多数研究未明确报告具体的随机方法、分配隐藏及盲法，影响了结果的准确性；②研究对象均为中国人群，影响结论外推性；③次要结局指标纳入文献数量少，可能影响结果准确性；④部分文献未报道不良反应，对安全性评价造成影响。

综上，柴芩承气汤联合西药治疗AP能提高疗效、减少并发症，缩短腹痛缓解时间、首次排便时间，缩短平均住院时间，且安全性较好，但尚需更多高质量、大样本、多中心的随机对照试验进一步验证。