糖尿病共病抑郁症的发病机制及影响因素的研究进展

廖坤锋,杨西宁，刘 环，苏 琳，曾琪茜，杨金盘

1.广西中医药大学护理学院，广西530000；2.广西壮族自治区民族医院；3.四川省遂宁市中心医院

糖尿病(diabetes mellitus,DM)是一种以持续性高血糖为特征的慢性代谢紊乱性疾病，50多年来全球流行率持续增长。据国际糖尿病联盟(International Diabetes Federation，IDF)预计，到2030年约有5.78亿例糖尿病病人[1]。抑郁症是糖尿病常见的心理疾病，且近年来发病率日益上升，糖尿病病人患抑郁症的风险是普通病人的2倍或3倍[2-4]。虽然抑郁症不会直接导致病人死亡，但是糖尿病共病抑郁症会导致病人的自我血糖管理差、治疗依从性不佳、内分泌系紊乱、生理功能失调和并发症增加等，增加了治疗难度，同时也提高了病人的致残率和死亡率[5-6]。目前，国内对抑郁症的重视度仍不够，鲜有对糖尿病共病抑郁症的筛查和干预的大样本研究，了解糖尿病共病抑郁症的发病机制和危险因素对于开展早期发现、预防、干预，提高病人的生存质量具有重要意义。本研究旨在对糖尿病共病抑郁症的共同机制、危险因素及测量工具进行综述，为更好地预防、筛查、治疗疾病提供理论依据。

1 共病机制

许多学者发现，糖尿病和抑郁症有共同的生物学起源，其主要的共同机制分别为炎症反应、下丘脑-垂体-肾上腺皮质(HPA)轴功能失调和海马体损伤等[7-9]，糖尿病和抑郁症的发病机制也与其有关。详见图1。

图1 糖尿病和抑郁症发病的基本机制

1.1 炎症反应

可能是由于先天免疫过度激活，导致了细胞因子介导的炎症反应，并且炎性因子直接影响大脑而引起抑郁的症状[7]。研究表明，白细胞介素(IL)-1β和IL-6是2型糖尿病的炎症标志物[10]，IL-1β是巨噬细胞产生的主要促炎细胞因子之一，是2型糖尿病发病的关键，高血糖会增强IL-1β的分泌，损害胰岛素功能，持续的高血糖会导致小鼠出现抑郁和焦虑的症状。动物实验结果表明，使用抗炎药(玉米黄质)减少了IL-6、IL-1β和肿瘤坏死因子(TNF)-α的过量产生，减轻了糖尿病大鼠的焦虑和抑郁症状[11]。

1.2 下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴失调

下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴最重要的作用就是由下丘脑所分泌的促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)，作用于垂体前叶来分泌促肾上腺皮质激素(ACTH)，促肾上腺皮质激素又作用于外周的肾上腺皮质，来刺激肾上腺分泌皮质醇，也就是常说的糖皮质激素，糖皮质激素可反作用于下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴，形成负反馈，调节正常的生理功能。皮质醇是肾上腺在应激反应时产生的一种类激素，当人们生活节奏紧张时皮质醇的含量将会增高，使人体血糖、氨基酸以及脂肪酸的含量升高，下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴系统可以间接地调节皮质醇的分泌，在外界刺激下，下丘脑可分泌促肾上腺皮质激素释放激素，促进垂体分泌，最终引起肾上腺皮质分泌皮质醇。相关研究在对皮质醇的研究中认为下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴功能失调是糖尿病合并抑郁症高患病率的关键环节[12]。

1.3 海马体受损

海马体位于大脑丘脑和内侧颞叶之间，是边缘系统的一部分，主要负责短时记忆的存储、转换和定向等功能。动物实验建立了海马体外神经元单位(NVU)系统，该系统由三细胞共培养系统(脑微血管内皮细胞、星形胶质细胞和神经元)组成，比较两种不同的双细胞共培养体系(神经元+星形胶质细胞、星形胶质细胞+脑微血管内皮细胞)对海马体外神经元单位结构、功能和细胞活力的影响，研究推测糖尿病合并抑郁症的机制可能与体外神经元单位的损伤有关，包括脑微血管内皮细胞、星形胶质细胞和神经元的形态和功能损伤，所以海马体的损伤可能是糖尿病并发抑郁症的机制之一[9]。在分子水平上，抑郁症的特征是神经可塑性的失败，包括内侧前额叶皮层(MPFC)和海马的神经元萎缩和突触抑制[13]。增殖、分化和凋亡是成年海马神经元的持续发展过程。较多研究表明，抑郁和应激可诱导啮齿动物、非人类哺乳动物和人类的海马细胞凋亡，但在非抑郁啮齿动物中也可发现海马细胞凋亡，在抑郁病人中也发现海马体体积的减小，抑郁症对神经可塑性的影响是一个复杂的病理生理过程，涉及海马、前额叶皮层和杏仁核等多个脑区，在小鼠实验中也表明了前额叶皮层和杏仁核的异常会导致抑郁的发生[14]。

2 糖尿病共病抑郁症的影响因素

2.1 人口学特征

国内外相关研究表明，收入的高低、性别、年龄、文化水平、婚姻情况和生活地域等[15-18]是糖尿病病人并发抑郁症的重要影响因素。越来越多的研究表明，低收入人群更容易发生抑郁症和糖尿病，这与生活的经济负担和社会限制有关，没有及时就医从而延误病情[15]。国外研究表明，40～60岁的病人和女性病人患抑郁症的风险更大，这可能与该年龄段扮演了许多社会角色和承担了许多家庭压力有关，担心疾病影响自己的工作，并害怕自己成为家人的负担有关[16]。此外，女性患病率高可能与女性的敏感和细腻的情感有关，并且和社会地位也有一定的关联。杨成龙等[17]发现，婚姻情况也是重要的危险因素，家庭的美满和婚姻的幸福能给病人强大的心灵后盾，给病人治疗疾病增加很大的心理支持。相关研究认为，知识水平低和生活在贫穷地区的人群是糖尿病病人患抑郁症的危险因素[18]。这可能与生活在贫穷地区的糖尿病病人缺乏医疗资源，对疾病了解不足有关；而知识水平高的糖尿病病人知识和阅历丰富，有更好的抗压和应对逆境的能力。综上所述，医护人员应给予以上人群更多关注，尽早评估和筛查，才能预防糖尿病共病抑郁症的发生，尽早治疗从而改善疾病结局。

2.2 疾病相关因素

疾病的相关特征是影响糖尿病病人患抑郁症的主要原因。相关研究表明，病程、血糖控制差、代谢异常和合并其他疾病等都是糖尿病病人患抑郁症的危险因素[17-18]。杨成龙等[17]研究发现，病程延长，病人会有很多的心身反应，会产生许多消极心理。空腹血糖控制不好会导致糖化血红蛋白(HbA1c)升高，而糖化血红蛋白水平与糖尿病病人的并发症有很大的关联，控糖化血红蛋白小于6.5%或7.0%是防治糖尿病并发症的关键。同时，合并其他疾病的糖尿病病人会有更多的精神和社会压力。也有研究表明，抑郁症与血糖控制不好和糖化血红蛋白有较高关联，血糖控制不良通过增加糖尿病困扰从而加重抑郁症状[19]。研究表明，微血管和大血管病变与抑郁症独立相关，在单因素分析中也发现，血压控制不好和血脂异常也与抑郁症相关[19]。相关研究认为，抑郁通常与高糖皮质激素抵抗和高糖皮质激素血症有关[20]。因此，医护人员应该更关注血糖、糖化血化蛋白、代谢水平等指标，在控制病情的前提下及时对病人的心理进行疏导，防止担忧、恐惧和抑郁等不良情绪的发生和加剧。

3 糖尿病病人并发抑郁症的测评工具

3.1 病人健康问卷-9(Patient Health Questionnaire-9,PHQ-9)

PHQ-9由Kroenke等在2001年编制而成，该问卷含9个条目，是目前常用于筛查初级保健的抑郁症量表。PHQ-9各条目选项完全不会计0分，几天计1分，一半以上的日子计2分，几乎每天计3分，总分为9个条目得分之和，为0～27分。0～4分为无抑郁、5～9分为轻度抑郁、10～14分为中度抑郁症、>15分为重度抑郁，总分越高，代表抑郁程度越高。筛查可能为重度抑郁症的标准分界点为≥10分，PHQ-9对老年病人的敏感度可能更好[21]。王历等[22]将PHQ-9和医院焦虑抑郁量表(Hospital Depression Scal,HADS-D)进行对照研究，认为PHQ-9可能略优于HADS-D。冯霞等[23]将该量表用于痤疮病人伴抑郁症的研究；周春兰等[24]采用该量表用于糖尿病足溃疡病人患抑郁症的研究中，2项研究均显示该量表有较好的信效度和敏感度。但国外研究认为，在非2型糖尿病病人和2型糖尿病病人中，PHQ-9临界值5分被发现比传统临界值10分可更好地区分使用MINI结构访谈诊断的抑郁症和非抑郁症病人，在临界值为5分时，2型糖尿病病人和非2型糖尿病病人中分别显示了92.3%的敏感性和70.4%的特异性，传统的PHQ-9临界值10分的敏感度可能低于可接受的值[25]。PHQ-9是国外公认信效度较好的抑郁症初筛量表，但是国内尚未见使用该量表用于大样本的研究，并且该量表有一定的假阳性，不能仅依靠其确诊抑郁症。因此，PHQ-9量表对国内抑郁症筛查的信效度还需进一步研究。

3.2 15项老年抑郁量表(The 15-item Geriatric Depression Scale，GDS-15)

GDS-15包含15个条目，是老年抑郁量表(GDS)的一种简短形式，常用于筛查老年人抑郁症的测量工具。评分标准为“是”计“0分”或“1分”，“否”计“0分”或“1分”，GDS-15总分为0～15分，0～4分为无抑郁，5～9分为可能抑郁，≥10分为重度抑郁，总分越高，代表抑郁程度越高。相关研究认为，GDS-15对重度抑郁、轻度抑郁障碍和正常状态的抑郁症的3个阶段分类良好，且认为GDS-15的鉴别性不低于贝克抑郁症量表(BDI)和PHQ-9[26]。张惠等[27]使用GDS在四川老年人中的信效度检验结果显示，GDS有较好的信效度。该量表也较多用于60岁及以上老人抑郁症的筛查中[28]。GDS-15因其比较简单，可能更适用于老年人的理解能力，但其准确性仍需要国内大样本的研究证实。

4 抑郁症对糖尿病病人治疗的影响

越来越多国内外的研究表明，抑郁症与糖尿病是一个双向关系，抑郁会对糖尿病病人的病程和治疗产生许多负面影响，而糖尿病并发症会增加抑郁的风险，并加速抑郁病程的恶化，但目前没有标准的关联因果性质。总的来说，抑郁症会对糖尿病病人产生许多不良影响。相关研究表明，糖尿病病人由于抑郁和焦虑，自我管理能力会下降，从而血糖控制不好，持续的高血糖状态也会增加大血管和微血管并发症，生活质量会大大下降，增加病人残疾和死亡率的风险[29]。研究发现，与非抑郁的2型糖尿病相比，轻度和重度抑郁的2型糖尿病病人死亡率分别增加1.67倍和2.30倍[30]。

5 小结

抑郁症在糖尿病病人中较为常见，其发生与发展与个人特征密切相关，与收入、年龄、文化水平、生活地域、病程、合并并发症、血糖控制情况等多种因素有关。同时，抑郁症有较高的复发率，治疗困难。因此，医护人员应该给予高度重视，及时进行有效预防及干预。通过糖尿病抑郁症量表进行筛查，健康教育改变认知水平，药物联合心理治疗等帮助病人降低抑郁症的发生和治疗，改善病人结局，提高病人生存质量。