运动对慢性阻塞性肺疾病患者通气功能障碍的影响

郎蔓 李培君 王婷 刘晓丹 吴卫兵

(1上海体育学院运动科学院，上海 200438；2上海中医药大学康复医学院)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种以持续存在、呈进行性发展的气流受限为特征的可预防、可治疗的肺部疾病，临床通常表现为咳痰喘和呼吸困难等。据报告，中国40岁以上人群患病率已从2008年的8.2%上升至13.7%。并且伴随着人口老龄化，吸烟率持续升高及空气污染严重等问题，中国COPD疾病负担将持续增加〔1，2〕。肺作为COPD损害发生的核心部位，其通气功能即肺与外界交换气体的能力受到不同程度的影响。同时通气又作为呼吸的第一步，其功能障碍会导致肺换气效率下降，可引起不同程度的缺氧和二氧化碳潴留，导致低氧血症、高碳酸血症、呼吸困难等症状，加重运动能力下降及焦虑抑郁等不良现象〔3～6〕。如何防治和康复COPD，提高患者的肺通气功能并改善呼吸困难，一直是公共卫生问题的重点。

目前吸入长效支气管舒张剂或糖皮质激素是临床最常用治疗COPD的方法，除药物治疗外，非药物治疗如肺康复治疗在临床中越来越受到重视。COPD全球创议2020年首次加入了非药物治疗随访措施，表示COPD稳定期管理要确保患者维持运动和体力活动，强调在管理呼吸困难时也要坚持运动训练〔7〕。运动作为肺康复方案至关重要的一环，研究表明运动锻炼可以改善患者的通气功能，能够显著提高第1s用力呼吸容积(FEV1)、用力肺活量(FVC)、FEV1/FVC%等肺通气功能指标，减轻患者呼吸困难症状，促进患者体力活动水平和运动能力〔8〕。因此，本文旨在探讨COPD通气功能障碍的影响因素及其运动改善通气功能的可能机制，为COPD患者运动康复肺功能提供指导和参考。

1 COPD和通气功能障碍

人体呼吸过程包括外呼吸、气体运输和内呼吸三个过程，涉及肺通气功能和肺换气功能。通气功能是肺泡和气道内的气体与外界空气进行交换，而它作为整个呼吸过程的第一步，一直是临床工作者和科学研究者的关注焦点。通气功能障碍通常表现为进入肺部的气体量减少，不足以满足机体需求。根据原因可分为阻塞性通气障碍、限制性通气障碍和混合型通气障碍。阻塞性通气障碍是指由气道阻塞或狭窄引起的通气量下降，表现为呼气时气流受限，流速下降，临床上表现为FEV1、FEV1/FVC%、最大自主通气量(MVV)、最大呼气中段流量(MMEF)等肺通气指标显著下降，FVC可在正常范围或轻度下降〔9〕。限制性通气功能障碍是指因各种原因导致肺扩张受限所引起的通气障碍，主要肺功能表现是肺活量(VC)和肺总量(TLC)下降〔10〕。COPD患者主要呈现阻塞性通气功能障碍，FVC下降多为假性混合性通气功能障碍〔11〕。在所有肺功能检查项目中，肺通气功能检查是临床肺功能检查的基础，也是首要检查的方法。COPD全球创议将FEV1/FVC<70%作为诊断COPD的必要条件，将FEV1/FVC、FEV1占预计值作为COPD疾病严重程度划分依据。通气功能障碍往往会导致患者摄入气体减少，影响后面的换气效率。长期性的通气能力和换气能力下降会导致COPD患者发生病情急性加重、呼吸困难和呼吸衰竭的可能性增加。同时长期通气不足也会损害其他器官系统的功能，如夜间低氧发生情况与肺通气程度呈负相关〔4〕，运动耐受性会随着通气功能障碍的加重而不断下降〔5〕。

2 COPD通气功能障碍的影响因素

肺通气过程作为一个肺与外界气体交换的过程，涉及肺组织和呼吸力学，肺组织结构破坏或者呼吸力学表现不佳都会引起通气功能障碍。COPD肺病理组织方面以小气道重塑和肺气肿两种为特征〔12〕，呼吸力学方面以外周气道阻力增高的阻力增大和膈肌功能障碍为主的通气动力下降为特征〔13〕。肺部病理表现随即改变通气动力和阻力，机体通气不足带来缺氧，引发肺部炎症和氧化应激，进一步恶化肺部病理改变，两者之间形成一个恶性循环〔14，15〕。

2.1肺组织结构破坏 COPD患者通常表现以小气道重塑和肺气肿两种肺组织结构损伤为特征。在长期烟雾刺激下，气道壁不断损伤和修复，气管逐渐狭窄阻塞，加上气管黏液大量堆积，使患者气流受限。大量弹性蛋白等细胞外基质被降解，呼吸性细支气管末端持续扩大形成肺大疱，机体残气量增加，使通气量大幅下降〔12〕。COPD肺组织的病理与中性粒细胞、巨噬细胞等炎性细胞不断释放蛋白酶及机体抗蛋白酶含量不断下降有关。

中性粒细胞和巨噬细胞等炎性细胞长期浸润于肺组织，不断分泌释放中性粒细胞弹性蛋白酶(NE)、基质金属蛋白酶(MMPs)等〔12〕诱导肺组织的破坏。这些蛋白酶可以消化肺组织的弹性蛋白、细胞外基质和组织连接蛋白、促进炎性细胞因子聚集、促进黏液分泌、刺激气道纤维化等〔16，17〕。Vignola等〔18〕通过对COPD患者进行高分辨率CT和痰诱导，发现COPD患者痰中NE活性与肺通气功能及气道结构的改变呈明显的相关性。曾春芳等〔19〕发现COPD患者肺组织中NE、MMP-12的蛋白表达较非COPD组明显增强，且两者与肺功能指标(FEV1%，FEV1/FVC%)呈负相关。抗蛋白酶系统有α1抗胰蛋白酶(AT)、组织金属蛋白酶抑制剂(TIMPs)等。α1-AT是NE的最强抑制剂，TIMPs是MMP的天然抑制剂〔12〕。王嘉等〔20〕通过对COPD患者和健康对照组血清中蛋白酶和抗蛋白酶的表达水平进行比较，发现不管是急性加重期还是稳定期，COPD组病人中NE、MMP-9的血清水平都显著高于健康对照组，α1-AT、TIMP-1的血清水平都显著低于健康对照组，且α1-AT与FEV1%呈正相关，与残气量/TLC呈负相关，TIMP-1在急性加重期与FEV1%呈负相关。此外α1-AT可被MMPs降解，而TIMPs可被NE降解〔15〕。上述研究提示了各蛋白酶之间起协同或拮抗作用，参与了小气道重塑和肺气肿过程，而肺组织病变使机体气管狭窄阻塞，气体流速下降，肺部残气量增加，通气功能发生障碍。

2.2通气阻力和通气动力失衡 COPD患者通常表现为以小气道阻力为主的通气阻力增高和以膈肌功能丧失为主的通气动力下降。已知平静呼吸时，吸气是主动运动，呼气是肺依靠本身的回缩力量完成的被动过程，用力呼气时，呼气肌才参与呼气过程。在呼吸过程中，肺通气的动力需要克服阻力才能实现肺通气。呼吸肌是产生呼吸所需压力的动力源，其持续节律性的收缩舒张保证了通气的进行。呼吸肌由膈肌、肋间肌、颈部肌和腹肌组成。其中膈肌提供吸气所需动力的50%以上，因而是最重要的吸气肌，其结构功能改变直接影响呼吸运动〔13〕。肺通气的阻力包括肺弹性组织的弹性阻力和以气道阻力为主的非弹性阻力。生理状态下，小气道阻力占气道总阻力的比重较小，而病理状态下，COPD患者总气道阻力、中心及外周小气道阻力可明显增加，其中外周小气道阻力增高占主要地位〔21〕。

气道阻力是指气流通过呼吸道所产生的摩擦力，气道阻力增高常提示气道狭窄所致的气流受限。与健康对照组相比，COPD组的总气道阻力、中心气道阻力、外周气道阻力和弹性阻力均显著性增高，且总气道阻力、外周气道阻力和弹性阻力与用力肺活量占预计值(FVC%Pred)、FEV1%占正常预计值(FEV1/Pred%)、FEV1/FVC%、最大自主通气量占预计值(MVV%pred)、最大呼气中期流量占预计值(MMEF%pred)等肺通气功能呈显著负相关〔22〕。近年发展迅速的脉冲震荡法在临床上多用于测定气道阻力。张攀等〔14〕通过对COPD和健康人群进行脉冲振荡法、肺通气功能检查和高分辨率CT检查，发现外周阻力除与肺通气功能指标有较强的相关性外，与气管壁增厚程度和肺气肿程度也存在显著正相关，提示COPD患者肺组织病变加重，气道阻力则会明显增加，阻力增加的程度反映了通气功能障碍的严重程度。张翔等〔23〕探索COPD急性加重患者经过治疗后气道阻力变化特点，发现急性加重患者经治疗后全气道阻力下降，气流受限越重患者治疗后外周气道阻力改善越明显，提示COPD患者肺通气功能恶化与气道阻力增高有关。

呼吸肌的结构破坏、力量或耐力丧失会导致机体通气不足。膈肌作为重要的呼吸肌，有研究表明，COPD患者存在代偿性的膈肌肌纤维转换以增加膈肌耐力和抗疲劳能力〔24〕。但是由于长期通气阻力增加，呼吸做功增大，加上氧化应激和全身炎症的影响，膈肌长度缩短，膈肌形态扁平，最终出现膈肌疲劳甚至萎缩〔13,25〕。膈肌厚度和膈肌活动度都可以表现膈肌的收缩能力，研究表明COPD患者相比健康对照组膈肌厚度和膈肌活动度明显下降，更低膈肌厚度分数水平即更严重膈肌功能障碍的COPD患者均表现出FEV1和MVV下降，膈肌活动度与FEV1%pred、FVC%pred、FEV1/FVC、MVV%pred、深吸气占预计值呈正相关〔26，27〕。最大吸气压(MIP)、最大呼气压(MEP)反映呼吸肌的综合力量，王铁军等〔28〕对COPD患者呼吸肌强度测定显示，其MIP、MEP仅占预计值的一半左右，显著低于正常同龄人，且MIP、MEP与其肺通气功能显著相关，提示COPD患者肺通气功能减退与其呼吸肌表现强弱密切关联。

3 运动改善COPD通气功能障碍

COPD患者在疾病的各个阶段都受益于运动训练计划，在运动耐受性和呼吸困难及疲劳症状方面都有所改善〔29〕。一项队列研究表明，中到高强度的定期运动可以延缓肺功能下降〔30〕。在多年临床研究中，COPD运动干预方式涉及种类较多，包括有氧运动、传统功法、呼吸训练、抗阻运动和间歇训练等。除了单一的运动方式训练COPD患者，近年来联合运动干预方案因其更出色的康复效果也担任着越来越重要的角色。运动改善COPD通气功能的相关文献见表 1。

表1 运动改善COPD通气功能的文献特征表

3.1单一运动对COPD肺通气障碍的影响 吴正琮等〔31〕用不同强度的有氧训练干预稳定期COPD患者观察训练前后患者的通气功能和运动耐力改善情况，发现经过训练后，所有患者的峰值通气量等肺通气功能和运动耐力结果都有了不同程度的改善，且高强度有氧训练在提高肺通气功能、改善运动表现方面明显优于低强度有氧训练、常规呼吸训练。彭红艳等〔32〕通过24 w的太极康复六式干预发现稳定期患者的FEV1、FEV1/FVC明显提高。贺晋芳〔33〕通过6个月的六字诀呼吸法干预发现治疗组治疗后FEV1/FVC得到明显改善。许荣梅〔34〕发现经过90 d负荷深呼吸锻炼后，训练组各项肺通气功能指标均较锻炼前及对照组明显改善，差异有统计学意义。祝进梅〔35〕探讨了股四头肌抗阻运动对急性加重期COPD患者肺功能的影响，结果显示，随着干预时间的增加，对照组患者FEV1、FEV1%pred、FVC均呈下降趋势，而运动组患者则呈上升趋势。Koubaa等〔36〕通过对非吸烟者、吸烟者和水烟者进行12 w的间歇训练计划研究发现，两个吸烟组的FEV1和最大呼气流量(PEF)得到明显改善。一项meta分析〔8〕显示通过有氧运动、抗阻运动及传统健身功法干预后，COPD患者的FEV1、FVC、FEV1/FVC、FEV1pred%均有增高趋势。上述研究提示单一的运动方式均可以改善COPD患者的肺通气功能。

3.2联合运动方案对COPD肺通气障碍的影响 近年来联合运动干预方案也逐渐进入人们研究视野，单一的运动方式已被多种联合运动方式取代，且联合运动方式避免患者感觉枯燥乏味，更易调动患者的运动训练依从性，大大提高了临床康复效果。毛立伟等〔37〕研究有氧联合低水平抗阻运动较单纯有氧运动对老年COPD患者相关运动能力及肺功能的影响，12 w干预结束后发现两组在肺通气功能、运动能力都有显著改善，联合运动组各项指标优于单纯有氧训练组。张海云等〔38〕采取有氧训练、腹式呼吸和抗阻器械训练干预老年稳定期COPD患者，测定干预前后FVC、FEV1、 FEV1/FVC、 MMEF、PEF等肺通气功能指标，6 w干预后发现上述各指标明显升高，叠加抗阻训练组的肺通气功能改善情况明显优于未叠加抗阻训练组。刘东辉等〔39〕探讨了3个月负荷深呼吸训练联合有氧运动对老年COPD患者肺功能康复的效果，12 w干预后发现，实验组的肺功能指标慢呼气时呼出的最大气量(SVC)、FVC、FEV1、MVV均有改善，较常规肺康复对照组干预效果，差异有统计学意义。其他研究〔40～42〕也证明了在临床康复中联合运动干预方案越来越受重视，未来临床工作应该以联合运动干预方案为主，可以极大提高运动康复COPD患者肺功能的作用。

不仅是不同运动方式之间进行联合干预，现在关于运动康复肺功能的研究不再仅限于单一的运动因素。有较多学者将目光聚焦到其他非药物治疗因素与运动联合后是否给COPD肺通气功能带来额外的效果。通气功能障碍常常引发低氧血症，氧疗是COPD患者在急性期和稳定期的基础性治疗。有学者研究吸氧与运动联合康复效果，发现吸氧与运动训练联合干预后发现肺通气功能治疗前后有显著上升，同时患者血氧含量及二氧化碳滞留状况也得到明显改善〔43〕。未来研究联合运动干预方案时，可以把运动与其他非药物治疗因素联合干预研究，多角度多方位地把运动康复肺功能的作用发挥到最大。

4 运动改善通气功能障碍的可能机制

4.1运动改善肺组织病理损害 运动改善COPD肺部病理表现可能与运动降低肺部炎症细胞表达进而改善蛋白酶和抗蛋白酶平衡有关。COPD存在以中性粒细胞、巨噬细胞长期大量浸润为特征的慢性气道炎症〔15〕。Yu等〔44〕发现运动训练可预防烟雾诱导支气管肺泡毛细血管通透性增加、肺白细胞浸润、气道上皮损伤和黏液分泌过多。Thirupathi等〔45〕发现运动可以遏制烟雾刺激导致的小鼠支气管肺泡灌洗液中白细胞数量的上升。李宁〔46〕通过9 w的跑台运动干预COPD大鼠，发现与对照组相比，有氧运动组的通气肺功能显著改善，肺组织切片显示慢性支气管炎和肺气肿表现减轻。运动COPD大鼠肺组织中chemerin表达增加，趋化因子样受体(CMKLR1)和炎症因子表达下降，而chemerin/CMKLR1具有抗炎作用〔47〕，提示有氧运动改善 COPD 大鼠肺损害与运动抗炎作用有相关关系。研究〔48,49〕发现有氧运动不仅能显著减少大鼠肺部炎症参数如中性粒细胞或淋巴细胞，还显著抑制气道壁中胶原纤维的积聚和肺气肿严重程度。陈玮等〔50〕发现有氧运动干预后，COPD患者的IL-17表达水平降低。白细胞介素(IL)-17是Th17细胞分泌的一种细胞因子，通过募集过多炎症细胞如中性粒细胞和巨噬细胞到达炎症部位，释放多种蛋白酶等造成肺组织损伤〔51〕。此外研究还发现运动可以降低大鼠支气管肺泡灌洗液中NE的水平〔52〕。上述研究提示运动可能通过降低中性粒细胞等炎性细胞的趋化因子，改善蛋白酶-抗蛋白酶平衡从而减轻COPD肺组织病理表现。

也有研究者发现运动改善肺组织病理表现与运动增强抗氧化能力有关。Menegali等〔53〕发现8 w的游泳锻炼部分改善了长期暴露于香烟烟雾中的小鼠肺泡隔的扩大和破坏，肺泡弹性纤维密度有所增大，并且运动极大地改善了氧化应激参数，肺组织超氧化物生成量显著下降，超氧化物歧化酶活性显著增加。Nesi等〔54〕发现预防性体育锻炼减少了暴露于烟雾的大鼠肺损伤和肺中的氧化应激标志物。一项研究表明〔48〕，在烟雾刺激下有氧运动通过激活核转录因子红系2相关因子(Nrf2)信号通路保护肺组织结构。Kubo等〔49〕通过12 w的烟雾暴露和有氧运动结合干预小鼠，发现有氧运动可以改善吸烟所致COPD的肺气肿，运动烟雾暴露组小鼠肺组织显示出比烟雾暴露组小鼠更低的肺泡破坏，更低的肺泡平均线性截距，在支气管肺泡灌洗液中也显示出更低的中性粒细胞比值，且运动烟雾暴露组小鼠肺组织中Nrf2和血红素加氧酶(HO)-1表达增加。HO-1是体内强诱导和高度表达的抗氧化剂，而研究表明Nrf2敲除小鼠NE的活性显著升高〔55〕，提示有氧运动可能通过增加机体抗氧化能力，抑制中性粒细胞的数量，改善弹性蛋白酶水平从而降低肺组织病害程度。

4.2运动改善通气阻力与通气动力 通气功能是否下降是诊断COPD的关键，它与气道阻力增加关系密切，运动改善通气功能障碍可能是由于运动可以降低通气阻力。刘贞、王磊等〔56,57〕探讨早期活动对COPD急性加重机械通气患者的呼吸力学预后的影响，早期活动包括患者意识不清时的被动关节活动和患者意识清醒时的主动关节活动。结果发现治疗组较对照组治疗后各时间点气道阻力均下降，肺动态顺应性均增加，肺过度充气状态和呼吸功能得到明显改善，表明早期活动可以有效促进呼吸力学系统的恢复。还有研究〔58〕从呼吸力学角度出发探讨六字诀对COPD患者肺康复的机制，发现“六字诀”能够有效改善气道传导率，降低气道阻力，延缓肺功能的进行性下降。有趣的是上述人体试验证明运动锻炼可以降低气道阻力，但是动物实验结论却有争议。Nemmar等〔48〕对C57BL/6小鼠进行两个月烟雾暴露合并有氧运动干预后，使用强迫振荡技术测量气道阻力，结果发现运动训练显著抑制了由烟雾诱发的气道阻力增高。在另一项研究中〔59〕，24 w烟雾暴露合并有氧运动结束后，观察到运动抑制了由吸烟引起的肺部弹性降低，但是并没有观察到运动组与非运动组之间存在气道阻力的差异。动物实验结论不一可能原因是烟雾刺激时间不一致，烟雾刺激时间越久，运动对气道阻力的改善效果越不明显，侧面反映了COPD患者应该尽早进行运动康复。

呼吸肌是呼吸运动的动力泵，改善呼吸肌状态有利于提高COPD患者的通气功能。研究证明运动锻炼可以提高COPD患者膈肌活动度，增强膈肌收缩力量〔60〕，可以增加COPD患者的MIP、MEP，缓解呼吸困难的发生〔34,39〕。但是运动改善呼吸肌表现的机制复杂，目前尚未完全了解清楚。一项为期5 w的COPD患者吸气肌训练研究发现训练前后吸气肌肉力量和耐力明显增加，对肋间外肌进行肌肉活检发现Ⅰ型肌纤维比例增加，Ⅱ型肌纤维维度增大〔61〕，提示运动使呼吸肌肌纤维的大小、比例、结构发生了积极变化。Li等〔62〕通过16 w烟熏和9 w游泳对大鼠进行造模和运动干预，发现游泳运动后的COPD大鼠膈肌强度即膈肌收缩功能较COPD模型组有明显改善，与正常对照组相比没有显著差异；三组大鼠的膈肌呈现不同的组织学形态，在COPD模型组，膈肌纵切面的肌纤维结构不均匀，肌纤维没有紧密结合在一起，而COPD运动组和对照组的肌纤维排列整齐而紧密，也没有观察到间质纤维和毛细血管增生。运动可以降低膈肌的氧化应激，保护膈肌蛋白质降解从而提高呼吸肌功能。一项研究〔63〕发现24 w体育锻炼对香烟烟雾诱导的COPD模型中膈肌抗氧化典型途径和金属蛋白酶活性的影响，实验小鼠被随机分为对照组、吸烟组、运动组和运动+吸烟组，结果发现有氧训练抑制香烟烟雾暴露引起的膈肌消耗，与吸烟组相比，有氧训练还下调了运动吸烟模型组膈肌中MMP-2和MMP-9，并上调了抗氧化基因表达，如Nrf2和HO-1。除了上述破坏肺组织，加重肺气肿和小气道病变之外，MMPs还在骨骼肌重塑中占据着重要地位〔64〕。上述研究提示运动通过改善COPD呼吸肌结构，提升MIP、MEP进而提高肺通气动力，减轻肺通气障碍。

综上，呼吸功能的意义在于进行气体交换，而气体交换的基础有赖于肺的通气能力。通气功能障碍是COPD病情加重的基础，与COPD肺部病理表现和呼吸动力阻力表现不佳有关。运动康复是肺康复的重点，单一形式的运动训练和联合运动方案有益于COPD通气功能的康复，并且联合运动方案可以最大限度地发挥运动训练的积极作用。运动可以通过抗炎和抗氧化改善肺组织病变，通过改善膈肌的结构和肌力提升通气动力，也可以通过降低外周气道阻力减少通气负荷。但运动改善机制不局限于以上，且目前大多数机制研究聚焦于有氧运动，未来需要更进一步的关于多种不同运动改善COPD通气功能的机制研究。