血清脂联素联合视黄醇结合蛋白4对老年慢性心力衰竭预后的评估作用

杨秋菊 王耀辉 白娜

(平顶山市第一人民医院 平顶山学院第一附属医院 1心内科，河南 平顶山 467000；2检验科)

慢性心力衰竭(CHF)是一组以心脏结构和功能改变为主要特征的慢性、不可逆性疾病，在老年人群中较为多发，具有发病率高、治疗棘手和预后差等特点。此外，该病慢性病程中可出现急性发作，导致患者需要反复住院，增加了医疗负担和资源消耗。故而，准确评估CHF患者预后对指导治疗具有重要临床意义。血清脂联素是一种细胞因子，多由脂肪细胞分泌，同时心肌细胞和结缔组织亦可少量分泌〔1〕。既往研究〔2,3〕表明，脂联素在健康人群中具有心肌保护作用，而在已患有心血管疾病人群中则与死亡率增加有关。视黄醇结合蛋白(RBP)4是一种由肝脏合成的脂肪因子，其主要生物学功能是转运肝脏合成的视黄醇至其他组织〔4〕。现有研究表明，高RBP4与组织炎症、胰岛素抵抗等过程密切相关〔5〕。目前有关脂联素和RBP4对老年CHF预后的评估能力尚未见报道。本研究拟探讨脂联素和RBP4对老年CHF预后的评估意义。

1 对象与方法

1.1研究对象 纳入2017年3月至2020年2月平顶山市第一人民医院心衰中心明确诊断并随访的121例老年CHF患者，包括男75例，女46例，年龄60～93岁，平均74.12岁。体重指数(22.54±2.85)kg/m2，CHF病程(21.28±5.73)个月。合并高血压108例(89.26%)，糖尿病42例(34.71%)，高脂血症111例(91.74%)，纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级Ⅰ/Ⅱ级84例(69.42%)，Ⅲ/Ⅳ级37例(30.58%)，CHF病因：缺血性心肌病60例(49.59%)，高血压性36例(29.75%)，瓣膜性22例(18.18%)，其他3例(2.48%)；应用β-受体阻滞剂103例(85.12%)，利尿剂76例(62.81%)，洋地黄类药物29例(23.97%)，血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素受体拮抗剂(ARB)77例(63.64%)，B型脑钠肽(BNP,1 911～3 517)pg/ml，血肌酐(88.34±17.59)μmol/L，糖化血红蛋白(HbA1c,5.82±1.15)%，左心室射血分数(LVEF,41.69±5.69)%，RBP4(47.89±10.02)μg/ml，脂联素(33.85±8.65)μg/ml，随访时间33(23.5～43.0)个月。纳入标准：(1)年龄≥60岁；(2)根据《慢性心力衰竭基层诊疗指南(实践版·2019)》标准CHF诊断明确〔6〕。排除标准：(1)合并其他严重疾病，如重度肝肾功能不全、活动性恶性肿瘤等；(2)无备存血清检测；(3)合并急性冠脉综合征。

1.2研究方法 空腹状态下采集患者外周血5 ml，经3 000 r/min离心后收集血清，-80℃冰箱冻存，用于后续血清指标检测。通过酶联免疫吸附试验(ELISA)检测患者血清中脂联素和RBP4水平。使用的试剂盒为脂联素ELISA试剂盒(碧云天生物科技有限公司，中国江苏，货号PA008)和RBP4 ELISA试剂盒(生工生物工程(上海)股份有限公司，中国上海，货号D711218-0048)。所有操作按照试剂盒说明书。通过电子病历系统收集患者的一般资料和实验室检查指标，包括年龄、性别、体重指数、CHF病程、合并疾病(高血压、糖尿病、高脂血症)、NYHA、CHF病因(缺血性心肌病 vs 高血压性心脏病 vs 瓣膜病 vs其他)、用药情况(β-受体阻滞剂、利尿剂、洋地黄类药物、ACEI/ARB)、BNP、血肌酐、HbA1c和LVEF。

所纳入的患者每3～6个月规律门诊随访。随访终点为CHF急性加重入院或全因死亡。当患者出现随访终点时即退出随访队列。若患者至随访截止日期(2022年3月)仍未出现终点事件或中途失访，则记录末次随访状态和随访时间作为删失数据处理。

1.3统计学分析 使用SPSS23.0软件进行分析。通过受试者工作特征(ROC)曲线将连续变量RBP4和脂联素转化为二分类变量。通过Kaplan-Meier曲线明确不同RBP4和脂联素水平老年CHF患者的预后情况，并通过log-rank进行组间比较。利用单因素和多因素Cox比例风险回归模型明确影响患者预后的独立危险因素。

2 结 果

2.1RBP4、脂联素最佳切割值 以患者的预后结局为终变量，RBP4和脂联素水平为自变量构建ROC曲线。结果提示RBP4和脂联素的最佳临界值分别为47.47 μg/ml和36.65 μg/ml。见图1。

图1 RBP4和脂联素鉴别CHF患者预后的ROC曲线

2.2Kaplan-Meier生存曲线 57例(47.11%)出现终点事件，包括心力衰竭急性发作再入院41例，全因死亡16例。Kaplan-Meier生存曲线结果显示RBP4 ≤ 47.47 μg/ml组预后明显优于RBP4>47.47 μg/ml组(χ2=41.93，P<0.001)；脂联素 ≤ 36.65 μg/ml组预后明显优于脂联素>36.65 μg/ml组(χ2=26.58，P<0.001)。见图2。

图2 不同RBP和脂联素水平预后的Kaplan-Meier生存曲线

2.3单因素分析 患者年龄>80岁、合并糖尿病、NYHA Ⅲ/Ⅳ级、BNP>3 000 pg/ml、血肌酐>95 μmol/L、LVEF<40%、RBP4>47.47 μg/ml及脂联素>36.65 μg/ml与老年CHF患者预后不良有关，而使用β-受体阻滞剂和ACEI/ARB是保护性因素(P<0.05,P<0.001)。见表1。

表1 影响老年CHF患者预后的单因素分析

2.4多因素分析 将单因素分析中有意义的变量带入多因素Cox回归分析后发现，患者年龄>80岁、合并糖尿病、NYHA Ⅲ/Ⅳ级、LVEF<40%、RBP4>47.47 μg/ml及脂联素>36.65 μg/ml是老年CHF患者预后不良的独立危险因素(P<0.05,P<0.001)，见表2。

表2 影响老年CHF患者预后的多因素分析

3 讨 论

本研究结果表明，RBP4和脂联素升高的老年CHF患者预后更差，提示临床需加以关注。

RBP4是一种主要由肝脏和脂肪组织合成和分泌、广泛分布于血液和尿液的脂肪细胞因子，其主要生理学功能是结合维生素A及其代谢物。既往研究〔7,8〕表明，RBP4可通过诱发胰岛素抵抗、血管内皮功能紊乱等途径促进动脉粥样硬化和代谢紊乱，继而与多种心血管疾病的发生和进展密切相关。本研究表明，RBP4升高的老年CHF患者预后更差，与既往相关报道结果相一致〔9,10〕。Li等〔9〕研究发现，血清RBP4水平与NYHA 心功能分级显著正相关，且能够预测患者心血管死亡率和CHF再入院率；王小婕等〔10〕报道，血清RBP4水平有助于鉴别健康人群和CHF，且是CHF患者心血管事件的独立危险因素。

脂联素是一种特异性脂肪细胞因子，已被证实具有抗炎、抗氧化等特性，对肥胖和不良心血管事件具有一定保护作用〔11,12〕。研究〔13〕发现，任何原因所致的CHF均可导致血清脂联素水平升高。然而，有研究〔14〕表明，在CHF患者中脂联素的抗炎和心肌保护作用消失。本研究结果发现，脂联素越高，老年CHF患者的预后更差，进一步证实在CHF患者中脂联素反而具有促进CHF发展的作用。

现有研究表明，脂联素在CHF患者中扮演了负面角色〔15～17〕。Beatty等〔15〕研究表明，脂联素升高的缺血性心脏病患者其死亡风险显著升高。徐洁等〔16〕报道，血清脂联素水平越高，CHF患者心功能越差，这可能是血清脂联素水平升高的CHF患者预后不良的一个潜在机制。近期一项荟萃分析〔17〕结果显示，血清脂联素水平升高的患者其全因死亡风险升高105%，再入院风险增加120%。

本研究尚存在不足。首先，本研究为回顾性分析，患者的治疗方法多样，未来能做到标准化，可能干扰研究结果和结论；其次，本研究中位随访时间仅为33个月，47.11%的患者达随访终点。本研究为单中心分析，所得结论尚需其他中心加以验证。

综上，RBP4>47.47 μg/ml及脂联素>36.65 μg/ml是老年CHF患者预后不良的独立危险因素。因而，血清脂联素和RBP4水平是评估老年CHF患者预后的有用指标。