呼吸系统过滤器审评要点分析

陈嘉颖 王康 许嘉驿 蔡丹丹 司徒庆鹏 广东省药品监督管理局审评认证中心 （广东 广州 510080）

内容提要： 文章对呼吸系统过滤器产品作简单介绍，并从产品管理类别及分类编码，产品结构组成及原材料控制，生物相容性评价，产品技术要求，临床对比分析等方面列出该产品在注册审评阶段的审评要求、关注内容。

在新型冠状病毒肺炎疫情初期和取消防控措施的期间，用于呼吸系统的医疗器械变成了“抢手货”，无论是有源医疗器械（如呼吸机、制氧机、体外膜肺氧合治疗设备等）还是无源医疗器械（如气管插管、呼吸管路及附件等耗材），需求量骤增，在重症治疗过程中基本都需要这些医疗器械进行通气辅助、呼吸支持等，尤其无创通气、有创机械通气等是重症、危重症患者的重要治疗手段。需求推动生产，因此在技术审评方面，呼吸系统类医疗器械注册申报数量也有所增多。本文描述的对象为呼吸系统过滤器，其在临床上一般与呼吸管路、麻醉机及呼吸机联合使用，用于过滤患者吸入气体中包括微生物在内的颗粒，以防止患者呼吸系统交叉感染。在注册审评中，呼吸系统过滤器可单独作为一个注册单元申报注册，也可作为附件与呼吸管路等一起以套装的形式申报注册。无论是哪一种申报注册形式，对呼吸系统过滤器的审评要求及关注点都是一致的。作者对注册审评中的审评要点、关注点进行了归纳总结，本文主要从医疗器械技术审评的角度对呼吸系统过滤器做简单介绍，并列出其部分审评要求、关注点。

1.呼吸系统过滤器产品介绍

呼吸系统过滤器一般由壳体和滤芯组成，有一个进气口和一个出气口，可有若干气体采样口和配套采样孔的密封盖，一般为无菌供应。是一种安装在麻醉和呼吸设备的呼吸回路中，用于降低呼吸系统中包括微生物在内的粒子数量的装置，也可与连接肺功能仪配合使用，供降低患者吸入或呼出颗粒性物质（包括微生物）的数量用，以防止患者呼吸系统交叉感染。呼吸系统过滤器的过滤原理主要为拦截效应、惯性效应、扩散效应、静电效应。拦截效应：当较大粒子沿着流线运动到纤维表面，较大粒子被过滤材料机械筛滤作用拦截而沉积下来；惯性效应：当粒子质量较大或者速度较大，在流线拐弯时，粒子由于惯性作用脱离流线撞击到滤材表面，因吸附力停留在撞击表面；扩散效应：由于气体分子热运动对粒子的碰撞而产生的粒子的布朗运动，粒子布朗运动扩散位移到过滤纤维中被吸附，对于越小的粒子越显著；静电吸附效应：粒子被过滤材料的静电作用吸附而沉积下来。

WS 392-2012《呼吸机临床应用》附录C（资料性附录）中提到，推荐在呼吸机吸气端安装呼吸系统过滤器，对于有呼吸道传染可能的情况（如肺结核、流感等）应在呼气端安装过滤器；若吸气端和呼气端均安装呼吸系统过滤器，呼吸机内置管路一般不需要常规清洁消毒。由中华医学会呼吸病学分会呼吸治疗学组组织相关专家发表的《新型冠状病毒肺炎患者呼吸机使用感控管理专家共识》中提到，建议在呼吸机的吸气和呼气端分别安装呼吸系统过滤器[1]。

截至2023年7月31日，从国家药品监督管理局医疗器械数据查询系统中查询得出，以呼吸系统过滤器单独作为一个注册单元的注册证约有85张，其中已获准境内注册的医疗器械注册证75张，而已获准境外注册的医疗器械注册证10张；国内注册数量前三的省份为江苏、广东、浙江，而广东省内获批的呼吸系统过滤器产品（未包含以包类形式注册的产品）注册证约有20张。已获批的呼吸系统过滤器一般命名为一次性使用呼吸过滤器、一次性使用气体过滤器、一次性使用麻醉气体过滤器等。以组合包类产品进行注册的已获准境内注册的医疗器械注册证约47张，已获准境外注册的医疗器械注册证约5张，主要为一次性使用呼吸过滤器包、一次性使用呼吸回路套装、一次性使用麻醉呼吸回路套装等。

2.呼吸系统过滤器审评要点分析

2.1 产品管理类别及分类编码

根据《医疗器械分类目录》[2]，本产品按Ⅱ类医疗器械进行管理，分类编码为08-05-03。

2.2 产品结构组成及原材料控制

呼吸系统过滤器通常由壳体、滤芯、护帽（如有）组成。壳体一般分为上盖和下盖，可由聚丙烯、丙烯晴-丁二烯-苯乙烯共聚物、聚碳酸酯等制成；滤芯一般为聚丙烯复合材料等材质，也有尼龙、聚四氟乙烯、聚苯乙烯、玻璃纤维材质的已上市产品。在提交申报注册资料时，综述资料内应列出各结构名称、材质、材料牌号、符合标准的标准，级别、供应商及生产商等信息，可提供与供应商签订的采购合同、质量协议、材质检验报告等。应重点关注滤芯的材质、结构（如平面、折叠、层数等）、级别、质量要求、来料检验质量控制等。产品的生产全流程应符合《医疗器械生产质量管理规范》[3]及《医疗器械生产质量管理规范附录无菌医疗器械》[4]的要求，重点关注过滤介质原材料的储存环境、原材料进入洁净车间的方式，原材料初始污染菌和微粒污染的控制等。

2.3 生物相容性评价

GB/T 16886.1-2022已于2023年5月1日实施，替代了GB/T 16886.1-2011，2023年5月1日后受理的注册事项，均应依据GB/T 16886.1-2022评价流程图开展生物学评价。当生物学评价确定需要进行生物学试验时，充分考虑本产品在预期使用中与人体接触的性质及接触时间分类情况，按附录A（资料性附录）表A.1确定需评价的生物学终点。呼吸系统过滤器预期不与人体直接接触，GB/T 16886.1-2022中5.1提到，在临床使用上，气路器械组件与患者仅间接接触，宜使用特定的医疗器械标准来进行生物相容性评价，并指出可参考ISO 18562系列标准。而ISO 18562系列标准共有4部分，目前只有ISO 18562.1-2020转化成国内行业推荐性标准YY/T 1778.1-2021，YY/T 1778.1-2021也指出适用于呼吸系统过滤器。结合YY/T 1778.1-2021给出的评价流程图，确定要考虑哪些试验，再根据ISO 18562系列标准的第2～4部分进行评价。简单来说就是需要评价的呼吸系统过滤器在生产材料、配方、生产工艺、在患者上的应用方式和使用前的处理方式这5个方面与已评价过的现有医疗器械不同，则需要进行“颗粒物质”“挥发性有机化合物”和毒理学评价，若冷凝物后续会进入患者体内，还需进行“可沥滤物”、细胞毒性、致敏性评价。其中，若所评价的医疗器械已经根据GB/T 16886.1-2022做了组织接触方面的评价，可不再进行可沥滤物试验。按照《关于印发医疗器械生物学评价和审查指南的通知》（国食药监械[2007]345号）[5]的要求编写生物相容性评价报告。

2.4 产品技术要求

产品技术要求应按照《国家药监局关于发布医疗器械产品技术要求编写指导原则的通告》（2022年第8号）[6]的要求编写。申请人需根据自身产品的技术特点制定相应的技术要求，性能指标及检验方法建议参考行业推荐标准YY/T 0753.1-2009《麻醉和呼吸用呼吸系统过滤器 第1部分：评价过滤性能的盐试验方法》、YY/T 0753.2-2009《麻醉和呼吸用呼吸系统过滤器 第2部分：非过滤方面》并结合产品实际情况设定，包括但不限于：外观、尺寸、端口、压降、气体泄漏、过滤效率、顺应性、化学性能（如酸碱度、重金属等）、微生物要求等。如产品采用环氧乙烷灭菌，化学性能需包括环氧乙烷残留量（建议≤10μg/g），微生物性能应制定无菌要求并建议按照《中华人民共和国药典》（2020版）[7]制定检验方法。考虑到呼吸系统过滤器的预期使用场景，还可以设定细菌过滤性能、病毒过滤性能、死腔体积等性能要求。注册审评时，应关注流量参数的设置，预期使用人群为小儿时建议流量设置为15L/min，成人为30L/min，在相同性能要求的情况下如有不同的流量参数（或适用人群），应进行差异性检验。

产品性能要求举例：①外观应平整光洁，无飞边、刮痕、污渍、杂质等现象；②高、宽、内部容积，取样口尺寸应符合GB/T 1962.1-2015《注射器、注射针及其他医疗器械6%（鲁尔）圆锥接头 第1部分：通用要求》；③呼吸系统端口、患者端口的接头应符合YY/T 1040.1-2015《麻醉和呼吸设备 圆锥接头 第1部分：锥头与锥套》；④流量设置为30L/min时，压降应≤0.1kPa/min；⑤保持内部压力为（7±0.35）kPa的情况下，泄漏速率应≤8mL/min；⑥过滤器滤除空气中≥0.5μm的微粒的滤除率应≥99.5%；⑦顺应性应≤10mL/kPa；⑧酸碱度：溶出液与同批空白对照液相比，pH值之差应不超过1.5；⑨重金属：检验液呈现的颜色应不超过质量浓度P(Pb2+)=1μg/mL的标准对照液；⑩产品应无菌；⑪环氧乙烷残留量应≤10μg/g。以上举例的数值仅为示例，不作为注册审评的依据。

2.5 临床对比分析

根据《国家药监局关于发布免于临床评价医疗器械目录的通告》[8]（2023年第33号），呼吸系统过滤器列入《免于临床评价医疗器械目录》（下称“目录”）中，序号为397。应当按照《列入免于临床评价医疗器械目录产品对比说明技术指导原则》[9]编写临床对比资料，先与《目录》所述内容进行对比，证明申报产品与描述的内容具有基本等同性，再与已获准境内注册的《目录》中医疗器械进行对比说明（包括但不限于：基本原理、结构与组成、产品材质或与人体接触部分的材质、性能要求、灭菌/消毒方式、适用范围、使用方法等），并提供相应支持性资料。若经对比，申报产品与对比产品存在差异，需识别差异部分对产品安全性、有效性影响，提交相应分析研究资料。二者的差异不应引起不同的安全有效性问题，即申报产品未出现对比产品不存在的且可能引发重大风险和/或引起显著影响有效性的问题。

2.6 其他审评关注点

若呼吸系统过滤器为非无菌提供，需考虑其预期使用环境（如普通病房、诊室等）及配套使用仪器（如肺功能仪等），明确适用范围，不建议在无菌病房、手术室等有无菌要求的场所中使用。

如呼吸系统过滤器声称具有细菌过滤性能、病毒过滤性能，其检验方法应有相应的方法学依据及理论基础，且该检验方法应具备操作性和数据重现性，必要时可附相应图示进行说明。目前，细菌过滤性能检验方法可参考YY 0469-2011《医用外科口罩》附录B（规范性附录）细菌过滤效率（BFE）试验方法，病毒过滤性能检验方法可参考YY/T 1497-2016《医用防护口罩材料病毒过滤效率评价测试方法Phi-X174噬菌体测试方法》。

关于加工助剂，对生产加工过程中所使用的所有辅剂、助剂、黏合剂等添加剂均应明确用量，需明确残留量、可挥发物质总量的控制措施和接受标准，还需提交安全性验证报告。

根据《医疗器械说明书和标签管理规定》[10]审查提交的说明书及标签，重点关注适用范围、使用说明、注意事项、储存条件、最长推荐使用时间的描述。注意事项中建议提及：如出现呼吸节律、频率、血氧饱和度及心率异常时，应检查呼吸系统过滤器是否通畅，阻塞时及时更换。建议提供最长推荐使用时间的研究资料，需符合临床使用情况，研究内容应不限于压降、过滤效率、顺应性、生物负载量等。

同样也是配合呼吸管路使用的热湿交换器（又称“人工鼻”）若有过滤介质结构，具备过滤的性能，该部分审评要点可参考本文章所述内容。

3.小结

本文对呼吸系统过滤器结构、作用原理、上市情况等进行了简单的介绍，给同行各位审评人员及从事注册工作的技术人员分享了呼吸系统过滤器部分审评要点、关注点，其均来自作者在审评过程中对呼吸系统过滤器的认知及归纳总结，仅代表个人看法。随着认知的累积，对该类产品的理解将进一步加深，能更好地识别出风险点。希望与各同行和企业人员能够继续保持沟通交流，从而更科学、高效地完成注册审评工作。