多模态影像学评估颈动脉粥样硬化易损斑块药物治疗进展

谭玉婷，黄 磊，张怡婵，邓文惠，刘天舒，何书坤，白 莹，张 丽，谢明星，王 静

(华中科技大学同济医学院附属协和医院超声医学科 湖北省影像医学临床医学研究中心 分子影像湖北省重点实验室，湖北 武汉 430022)

动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)斑块因血管内血流动力学改变、内皮细胞损伤致动脉壁内-中膜层脂质相关崩解坏死物沉淀与变性而形成。易损斑块与心脑血管事件发生密切相关[1]，其内存在新生血管、出血、炎症反应、坏死脂质核心(lipid-rich necrotic core，LRNC)及薄纤维帽等，且体积负荷较大[2]。颈动脉位置表浅，是多模态影像学评估全身AS及斑块易损性的良好窗口。随着非手术治疗颈动脉易损斑块的开展，量化评估斑块进展或消退成为临床关注重点：抗凝、降脂治疗后，部分斑块易损特征可发生变化，影像学随访及量化评估有助于临床及时优化治疗策略，实现精准个体化治疗及风险分层管理。

1 斑块内新生血管

斑块内新生血管自身结构及功能不成熟，且其外周缺乏结缔组织支撑，易破裂出血而导致心脑血管事件[3]，故可作为反映斑块表型和/或易损性变化的可靠指标及监测药物治疗后斑块变化的重要窗口。

1.1 超声造影(contrast enhanced ultrasound，CEUS) CEUS是可视化斑块内新生血管的可靠方式，能以半定量分级或定量的时间-强度曲线评估斑块内新生血管[4-5]，斑块内流动的点、线状增强信号与颈动脉内膜剥脱术(carotid endarterectomy，CEA)后斑块病理染色所示新生血管具有良好相关性[6]。一项动物研究[7]以CEUS定量评估他汀类药物治疗20周后颈动脉斑块内新生血管的消退情况，发现实验组斑块内CEUS峰值强度(peak intensity，PI)显著低于对照组。基于CEUS随访评估他汀类药物治疗颈动脉斑块内新生血管的前瞻性研究[8]结果显示，治疗2年后斑块CEUS的PI显著下降。ZHU等[9]以CEUS评估他汀类药物稳定颈动脉易损斑块疗效的研究表明，治疗半年后8例患者斑块内新生血管分级下降。

1.2 增强MRI(contrast enhanced MRI，CE-MRI) CE-MRI“亮血”及“黑血”脉冲序列能够可视化斑块内新生血管，可根据斑块ROI增强曲线的曲线下面积(area under the curve，AUC)定量评估其内新生血管密度并随访药物治疗效果[10]。LOBATTO等[11]以CE-MRI观察脂质体包裹的磷酸泼尼松龙(liposome-encapsulated prednisolone phosphate，L-PLP)对兔模型斑块新生血管的影响，发现随L-PLP注射时间延长，反映斑块内新生血管密度的AUC逐步下降，提示L-PLP具有抗斑块内新生血管生成作用。CE-MRI还能提供反映对比剂在血管内、外转运效率的药代动力学参数，如容积转运常数(volume transfer constant，Ktrans)可用于定量评估颈动脉斑块内新生血管经强化降脂治疗后的变化[12]。DU等[13]发现，较长时间的他汀类药物治疗与Ktrans降低有关。

1.3 CT血管造影(CT angiography，CTA) 目前以颈动脉多排螺旋CTA(multi-detector CTA，MDCTA)评估斑块内新生血管的研究相对较少。已有研究[14]结果表明，MDCTA可用于检测和量化斑块内新生血管，且斑块增强程度与新生血管密度成正比。

2 斑块内炎症反应

炎症反应参与AS进展所有阶段，包括早期募集巨噬细胞、摄取氧化脂蛋白转化为泡沫细胞和晚期刺激各类细胞分泌金属蛋白酶基质、分解侵蚀斑块及促进斑块失稳。

2.1 PET/CT18F-FDG PET/CT显像可准确检测示踪剂摩尔浓度，已广泛用于量化评估颈动脉斑块内炎症反应。CD68和CD45抗体标记的炎症细胞与斑块18F-FDG摄取量呈正相关，故斑块18F-FDG摄取量可作为替代标志物用于评估斑块内炎性细胞负荷[15]。18F-FDG PET/CT显像轴向单层图像所示颈动脉斑块最大标准摄取值(maximum standard uptake value，SUVmax)可用于随访观察药物疗效。CALCAGNO等[16]应用18F-FDG PET/CT评估白三烯A4水解酶(leukotriene A4 hydrolase，LTA4H)抑制剂减轻兔血管斑块内炎症的效果，结果显示LTA4H抑制剂可显著降低斑块SUVmax。TAWAKOL 等[17]应用18F-FDG PET/CT观察发现，相较于低剂量，高剂量他汀类药物可显著降低斑块18F-FDG摄取量，即迅速减轻斑块内炎症反应。JARR 等[18]利用18F-FDG PET/CT比较联合与单一降脂疗法治疗颈动脉斑块的疗效，发现联合降脂治疗后斑块18F-FDG摄取明显降低。

2.2 MRI分子影像学 分子影像学是实现靶向成像的重要步骤，也是未来医学影像学的研究热点。作为MR对比剂，超小型超顺磁性氧化铁颗粒可在体内与斑块内巨噬细胞表面清除剂受体结合而实现靶向斑块炎症反应成像[19]。CHAN等[20]针对P-选择素和血管细胞黏附分子-1所构建的双靶向氧化铁微粒智能MRI分子探针，可表征载脂蛋白-E缺陷小鼠颈动脉斑块的易损性，并定量反映颈动脉斑块炎性活动程度。REIMANN等[21]以弹性蛋白和氧化铁双分子探针MRI成像监测他汀类药物稳定小鼠动脉斑块的效果，发现该技术可用于检测和量化评估斑块炎症负荷及随访疗效。

3 斑块内LRNC

AS斑块内LRNC主要为胆固醇晶体、巨噬细胞、炎性细胞碎片及钙颗粒的异质性组合。作为斑块易损性的重要特征之一，LRNC越大，则斑块纤维帽越易破裂而使LRNC暴露于高速动脉血中，引发一系列血栓栓塞级联反应，导致心脑血管事件发生[22]。

3.1 MRI MRI可量化斑块内LRNC，为筛选适合接受强化降脂治疗患者提供影像学依据。根据T1WI呈高信号、时间飞跃法(time of flight，TOF)图像呈等信号可识别斑块内LRNC，并将其与斑块内出血灶进行区分[23]。有学者[24]将T1WI与四点Dixon梯度回波序列图像进行配准，并将脂肪分数和每个体素的R2*值映射至颈动脉斑块，通过与组织病理学所见对比证实其可准确量化斑块内LRNC。ALKHALIL等[25]对经他汀类药物治疗3个月后的颈动脉斑块患者行MR检查，发现LRNC百分比从10.3%降至7.4%。ZHOU等[26]的MRI荟萃分析结果表明，经他汀类药物治疗1年，斑块LRNC体积明显缩小[27]。

3.2 CTA 临床实践中，CTA广泛用于评估全身动脉情况及动脉硬化分期，且对部分血管(如冠状动脉)较MRI更加可行。HIGASHI等[28]对比术前颈斑块CTA三期图像特征与CEA术后组织学所见，发现CT增强早期结合延迟期数据识别斑块LRNC的效果最佳，但斑块内出血灶与LRNC的CT值存在重叠，CTA鉴别二者效能较差。

4 斑块体积负荷

斑块体积(plaque volume，PV)代表斑块总负荷，其包含了斑块纵向和周向变化参数，可更全面地反映斑块进展或消退程度，并与斑块易损性及随后的缺血事件显著相关。

4.1 三维超声(three-dimensional ultrasound，3D-US) 3D-US可从不同角度和平面观察颈动脉斑块，并提供PV量化参数，可行性及再现性良好。与斑块厚度相比，以PV负荷量化评估药物疗效更具优势，可作为评价降脂药物治疗斑块剂量和疗程的指标，且能有效减少斑块消退临床试验的样本、持续时间及成本。SONG等[29]以自动单扫描3D-US技术测量颈动脉PV并与CTA结果进行比较，发现其间具有良好相关性。CHEN等[30]应用3D-US评估以中等剂量他汀类药物(每日阿托伐他汀10～20 mg)减缓颈动脉斑块进展的可行性，发现试验组颈动脉PV消退更快。荟萃研究[31]发现，3D-US观察显示降脂药物治疗3个月后PV负荷已显著下降，而二维超声所见斑块厚度消退平均时间为19.7个月。

4.2 MRI MRI用于随访、量化评估颈动脉PV具有较大优势。MIGRINO等[32]以MRI监测27例颈动脉斑块患者服用他汀类药物6个月的PV变化，发现试验组颈动脉PV显著缩小，且其程度与治疗持续时间呈正相关。GOTTLIEB等[33]应用MRI研究发现，以他汀类药物治疗12个月后，虽然高、低剂量组PV负荷均有降低，但高剂量组降低幅度更大。

4.3 MDCTA 以MDCTA监测药物治疗易损斑块效果的研究较少。van GILS等[34]前瞻性以MDCTA随访颈动脉斑块患者5年，发现他汀类药物治疗后PV随时间推移而减少，为积极管理脂质及以他汀类药物长期治疗AS斑块患者提供了重要依据。

5 小结与展望

量化评估AS斑块内新生血管、炎症反应、LRNC及体积负荷既是随访观察药物疗效的依据，也是未来前瞻性以影像学引导治疗药物试验的监测指标，但单一影像学方法无法全面评估颈动脉斑块易损性及AS进展。CEUS能够可视化动态评估斑块内新生血管变化，其主要优势在于不损伤肝肾功能，但难以用于检测冠状动脉等深部动脉内斑块。PET/CT显像中，斑块内炎症细胞摄取18F-FDG的特性使其可用于表征斑块内炎症反应，但不可忽视该示踪剂的潜在风险及辐射暴露。CT、MRI是作为评估易损斑块内LRNC的主要成像技术，但MR检查时间、价格成本及小血管搏动伪影等问题有待解决。CT、MRI及3D-US均可用于评估斑块PV，但因技术成本较高且操作复杂，目前尚未广泛用于临床。通过合理应用多模态影像学方法全面量化评估颈动脉易损斑块药物治疗后的变化有助于了解全身AS程度，进一步优化心脑血管事件风险分层，指导进行预防性治疗，获得结合斑块形态及内部成分、优于依据单一动脉狭窄程度的预测不良心脑血管事件风险模型。

未来多模态血管成像技术研究将有利于临床治疗AS易损斑块，有望为个体化诊疗易损斑块及评估预后提供新的方向。利用基于超声、MRI、PET/CT的靶向递送系统可将药物对比剂或放射性示踪剂直接靶向于斑块表面或内部特定受体，以实现诊疗一体化。随着纳米载体成像技术的发展，表面积与体积比良好、胶体大小适宜并具备生物相容性和缓释特性的纳米颗粒，将成为靶向AS斑块成像和治疗的最有前途的载体之一[35]。