青少年首发未治疗抑郁症患者脑灰质体积改变

邓 杰，何建波，汪雨婷，袁义志，郭 鑫，黄 斌，王心茹，杨虹莉，梅 兰，邱丽华，6*

(1.西南医科大学附属医院放射科，四川 泸州 646000；2.宜宾市第四人民医院放射科，四川 宜宾 644000；3.宜宾市第二人民医院放射科，四川 宜宾 644000；4.成都医学院附属医院放射科，四川 成都 610041；5.川北医学院附属医院放射科，四川 南充 637007；6.神经影像大数据研究中心 宜宾市第二人民医院·四川大学华西医院宜宾医院临床医学研究与转化中心，四川 宜宾 644000)

抑郁症是以情绪低落、兴趣缺失为主要表现的情感性精神障碍。青少年抑郁症具有高复发率及致残率，严重危害我国未成年人身心健康和生命安全[1]。青少年群体在青春期面临重大生理和心理变化，相比成人难以有效调节个人情绪，导致罹患抑郁症的风险增加，早期诊断并治疗十分重要。基于体素的形态学测量(voxel-based morphometry，VBM)基于脑结构MR图像进行分析，现已越来越多地用于测量精神疾病患者脑灰质体积[2]。本研究采用VBM观察青少年首发未治疗抑郁症患者全脑灰质体积改变。

1 资料与方法

1.1 研究对象 前瞻性纳入2020年5月—2022年2月于宜宾市第四人民医院就诊的青少年首发未治疗抑郁症患者(抑郁症组)。纳入标准：①符合第十版国际疾病与相关健康问题统计分类中的抑郁症诊断标准[3]；②年龄10～19岁；③汉族，右利手；④处于抑郁症发作期，此前未接受任何治疗；⑤17项汉密尔顿抑郁量表(Hamilton depression scale-17，HAMD-17)评分≥17分；⑥无酒精及药物滥用史；⑦无MR检查禁忌证。排除标准：①既往或目前患有抑郁症或抑郁症共病焦虑以外的其他精神类疾病；②合并其他脑部器质性病变；③全身系统性疾病所致抑郁症。最终抑郁症组纳入31例，男8例、女23例，年龄12～18岁、中位年龄5.0(14.0，17.0)岁，中位受教育年限10.0(9.0，11.0)年，中位病程5.0(2.0，12.0)个月，平均HAMD-17评分为(23.48±5.31)分。招募同期29名性别、年龄、受教育程度相匹配的健康受试者作为对照组，均为右利手，其中男11例、女18例，年龄10～19岁、中位年龄13.0(12.0，17.0)岁，中位受教育年限7.0(7.0，12.0)年，平均HAMD-17评分(2.28±1.66)分。本研究通过本院伦理委员会批准[批准号：临床项目审批件(2020)伦审第10号]，入组前所有受试者或监护人签署知情同意书。

1.2 仪器与方法 采用GE Brivo MR355 1.5T MR仪嘱受试者仰卧、头先进，保持清醒、闭眼、头部固定不动，采集头部3D-T1W结构像；参数：TR 1 900 ms，TE 2.26 ms，FA 12°，层厚1 mm，单次激发，FOV 240 mm×240 mm，矩阵256×256，体素1 mm×1 mm×1 mm，共采集156层轴位图像，用时3 min 54 s。

1.3 数据预处理 于Matlab R2013a平台上运用SPM8(https://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm)软件及内嵌VBM8工具箱[4]进行数据处理。将原始DICOM图像转换为NII格式，以SPM8软件中的display手动校正前、后联合线；采用VBM8对应模块进行处理，基于蒙特利尔神经病学研究所(Montreal Neurological Institute，MNI)模板将结构像T1WI标准化至MNI-152模板空间，依据标准灰白质模板将图像分割为灰质、白质及脑脊液图像，并输出相对颅内总体积值；对灰质图像进行质量检查。于SPM8的smooth模块中以4 mm半高全宽高斯核对图像进行平滑处理。

1.4 统计学分析 采用SPSS 26.0统计分析软件及SPM8软件。以χ2检验比较组间性别差异；以±s表示符合正态分布的计量资料，组间行独立样本t检验；采用中位数(上下四分位数)表示不符合正态分布者，组间行Mann-WhitneyU检验。以年龄、性别、受教育年限及相对颅内总体积作为协变量，对灰质体积图行双样本t检验，经FWE校正簇水平。以xjView(https://www.alivelearn.net/xjview)显示结果，记录组间存在差异脑区的名称、簇大小、t值及MNI坐标，将结果叠加于标准CH2bet模板上显示。采用偏相关分析评估抑郁症患者与健康受试者脑区灰质体积差异与HAMD-17评分及病程的相关性。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本资料 组间受试者性别(χ2=1.018，P=0.313)、年龄(Z=-1.389，P=0.165)及受教育年限(Z=-1.325，P=0.185)差异均无统计学意义，而抑郁症组HAMD-17评分大于对照组(t=21.153，P<0.01)。

2.2 灰质体积 与对照组相比，抑郁症组左侧小脑后叶灰质体积缩小，左侧额叶中央前回、左侧额中回及右侧前扣带回(anterior cingulate cortex，ACC)灰质体积增加(簇水平P均<0.05，FWE校正)，见表1及图1。

表1 首发未治疗青少年抑郁症患者与健康受试者灰质体积存在差异的脑区

图1 抑郁症组与对照组灰质体积存在差异脑区 (红色示抑郁症组灰质体积大于对照组的脑区，蓝色示抑郁症组灰质体积小于对照组的脑区)

2.3 相关性分析 抑郁症组左侧小脑后叶灰质体积与HAMD-17评分呈负相关(r=-0.276，P=0.039)，左侧额叶中央前回、左侧额中回及右侧ACC灰质体积与HAMD-17评分均呈正相关(r=0.617、0.589、0.632，P均<0.01)；各脑区灰质体积与病程均无明显相关性(P均>0.05)。

3 讨论

小脑后叶不仅与额叶-边缘系统存在丰富的解剖连接，还与默认模式网络、执行控制网络等核心神经认知网络相连，在情绪调节及认知加工过程中发挥着重要作用。既往研究[5-6]发现，青少年抑郁症患者小脑结构及功能均可出现异常。本研究中，抑郁症组左侧小脑后叶灰质体积缩小，可能影响小脑相关回路及网络，最终导致情绪控制和认知功能障碍。影响抑郁症青少年小脑结构和功能的因素较为复杂，涉及发育、疾病、基因及遗传等。一项抑郁症全基因组关联分析[7]结果表明，在我国人群中，小脑后叶灰质体积缩小与抑郁症风险等位基因存在相关性，该基因可能通过影响小脑发育而参与疾病发生。本研究还发现抑郁症组左侧小脑后叶灰质体积与HAMD-17评分呈负相关，提示小脑后叶灰质损伤程度与抑郁症严重程度相关。分析基因表达与小脑结构及功能改变的相关性将是未来研究的方向。

额中回和中央前回均位于大脑皮质额叶区，额中回为背外侧前额叶的核心部分，负责协调思想及行为，特别是下调负面情绪；中央前回属初级运动皮层，既参与躯体运动，又与认知和学习活动有关。研究[8]表明，抑郁症患者运动皮层神经可塑性受损，可致与抑郁相关的认知和行为改变。扣带回为大脑边缘系统的重要组成部分。ACC与多个脑区存在广泛的双向联系，与情绪、认知、记忆及社会交往有关[9]；而抑郁症患者存在额叶、扣带回结构异常[10]。WEHRY等[11]发现，相比健康对照者，青少年抑郁症患者中央前回、额中回灰质体积增加；STRAUB等[12]报道，青少年抑郁症患者额叶灰质体积增加可能与青春期前额叶灰质体积呈非线性改变或皮层发育成熟延迟有关。本研究结果显示，青少年首发未治疗抑郁症患者左侧额中回、左侧中央前回及右侧ACC灰质体积增加，而其脑结构改变处于早期，为达到与健康人相同的功能水平，脑区需进行相应代偿，与前述研究基本相符，提示灰质体积增加可能与疾病早期炎症反应或渗透改变、早期代偿性肥大及青少年大脑特殊发育模式相关。此外，本研究发现抑郁症组左侧额中回、左侧中央前回及右侧ACC灰质体积与HAMD-17评分相关，表明额叶、边缘系统脑区灰质体积改变可能与抑郁严重程度相关。

研究青少年抑郁症发病的病因学机制具有十分重要的意义，但已有研究多主要针对单一影响因素，目前对相关研究结果存在争议。本研究针对青少年，所获结果与既往成人抑郁症研究[13-14]结果类似，提示小脑、额叶及ACC在青少年抑郁症发病机制中具有重要作用，且这些灰质体积改变可持续至成年。全球首个全生命周期大脑发育的生长图表[15]揭示，人类大脑皮层体积和形态在其整个生命周期中均可发生显著变化。青少年大脑不同于成人，遗传风险、发育因素、性激素和社会心理逆境相互作用及相关神经通路结构、功能紊乱均可增加抑郁症发病风险[16]，且往往导致相比成人更为严重的功能损害及症状，待其成年后更易反复发作抑郁，故需综合考虑多方面因素及早诊断。

本研究的局限性：①为横断面研究，样本量小，未能追踪疾病发展变化情况；②青少年抑郁症与焦虑高度共病，本研究未排除共病焦虑的抑郁症患者，可能导致结果偏差；③受试者均为青少年，以国际标准脑模板MNI152模板进行配准时，可能在年龄、种族等方面存在潜在偏差，采用我国不同年龄段人群模板或可避免不同年龄、种族带来的影响[17]。

综上所述，青少年首发未治疗抑郁症患者小脑、额叶及ACC存在灰质体积异常改变，且与抑郁症严重程度有关。扩大样本量，结合神经影像学与生化指标及遗传学指标，充分考虑性别、年龄及基因-环境相互作用等因素，对青少年抑郁症开展分类、纵向研究，将有助于更深入理解其病因及发病机制。