免疫治疗对晚期非小细胞肺癌患者循环肿瘤细胞水平与免疫功能的影响

马丽华

（邹城市中医院肿瘤科，山东 济宁，273500）

非小细胞肺癌（non small cell lung cancer，NSCLC）属于较常见的肺癌类型，在所有肺癌类型中占比高达80%，而5年存活率不足15%[1]。NSCLC 多集中于老年群体发病，且多数早期缺乏特异性表现，极易错失最佳治疗时机。药物化疗治疗是目前临床治疗晚期NSCLC 的重要手段之一，但不良反应较大，对患者生存期的改善效果并非特别理想[2]。免疫治疗是近些年顺应生物技术发展起来的一种新疗法，具有疗效确切、不良反应少、对多重耐药肿瘤敏感等多种优点，目前已被较广泛用于恶性肿瘤如转移性结直肠癌、黑色素瘤等的治疗，并且多项Ⅲ期临床试验证明免疫疗法能够使Ⅲ期NSCLC患者在化疗治疗中进一步受益[3]。本研究选择2020年1月～2022年1月邹城市中医院收治的晚期NSCLC 患者46例作为研究对象，就免疫治疗对晚期NSCLC 患者循环肿瘤细胞水平以及免疫功能等指标的改善作用做了相关分析和比较，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2020年1月～2022年1月邹城市中医院收治的晚期NSCLC 患者46 例作为研究对象，依据随机数表法将患者分为对照组和观察组，每组23 例。对照组中，男性13 例，女性10 例；年龄50～81 岁，平均年龄（68.13±5.79）岁；TNM分期：ⅢB 期12 例，Ⅳ期11 例；原发病：肺腺癌8 例，肺鳞癌12 例，大细胞癌3 例。观察组中，男性14 例，女性9 例；年龄52～83 岁，平均年龄（67.98±5.87）岁；TNM 分期：ⅢB期10 例，Ⅳ期13 例；原发病：肺腺癌7 例，肺鳞癌11 例，大细胞癌5 例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。患者及家属对此次研究内容知情，且已签署知情同意书。本次研究得到了邹城市中医院医学伦理委员会的批准。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①符合《中国小细胞肺癌放射治疗临床指南（2020 版）》[4]中的判定标准，且经外科病理学及组织学确诊为NSCLC 者；②预计存活期在3 个月以上者；③TNM 分期ⅢB～Ⅳ期者；④具备一定的交流及沟通能力者。

排除标准：①伴其他内科重病者，如心血管疾病、肝肾功能不全等；②合并自身免疫性疾病、肺间质疾病及其他恶性肿瘤者；③伴严重精神类疾病或认知障碍者；④存在全身免疫抑制反应者；⑤中途转院、退出研究或家属不同意试验者。

1.3 方法

对照组患者予以紫杉醇联合顺铂化疗治疗。用药前12 h先给予地塞米松片（生产企业：广东华南药业集团有限公司，国药准字H44024469，规格：0.75 mg×100 片）0.75～3 mg，口服，以防止发生过敏反应。再将紫杉醇注射液（生产企业：上海新亚药业闵行有限公司，国药准字H20113538，规格：5 mL∶30 mg）135～175 mg/m2与0.9% 氯化钠溶液500 mL 混匀后进行静脉滴注，于3 h 内滴注完毕，每3 天给药1 次，共静脉滴注3 次；间隔1 h 后给予顺铂注射液（生产企业：云南植物药业有限公司，国药准字H53021740，规格：2 mL∶10 mg）45 mg/m2与0.9%氯化钠溶液500 mL 混匀后进行静脉滴注，每3 天给药1 次，共用药3 次，以此为1 个治疗周期。两组患者需化疗3～6 个周期，依据临床症状调整化疗药物应用疗程及应用量，并给予随访。

观察组患者在对照组治疗基础上，给予信迪利单抗注射液[生产企业：信达生物制药（苏州）有限公司，国药准字S20180016，规格：10 mL∶100 mg]免疫治疗，给予患者本品200 mg 静脉注射治疗，以此为1 个治疗周期，依据临床症状调整化疗药物应用疗程及应用量，两组患者需化疗3～6 个周期，并给予随访。

1.4 观察指标

①比较两组患者的临床疗效：在治疗后3 个月评价，若所有目标病灶消失者即为完全缓解（complete remission，CR）；若治疗后基线病灶长径缩小总和超过30%，且持续4 周以上即为部分缓解（partial remission，PR）；若治疗后基线病灶长径总和缩小不足30%，或增加不超过20%即为疾病稳定（disease stability，SD）；若治疗后基线病灶长径总和增加20%以上或有新病灶形成，即为疾病进展（disease progression，PD）。疾病控制率=（完全缓解+部分缓解+疾病稳定）例数/总例数×100%[5]。

②比较两组患者的循环肿瘤细胞水平：在治疗后3 个月，对两组患者进行外周血（10 mL）采样，并通过Cell Save 专用收集管放置，做好标记；将其中7.5 mL 血液标本及6.5 mL 缓冲液（稀释）置于Cell Tracks Auto Prep 锥形管中，混匀后离心；经系统检验后，将存放于暗室超过20 min 的质控及标本Mangest 依次加入，再根据循环肿瘤细胞荧光染色特性判断其性质，若外周血中循环肿瘤细胞数量在2 个/5 mL 以上，则说明检测结果为阳性，若低于2 个/5 mL，则为阴性[6]。

③比较两组患者治疗前后的免疫功能指标：在治疗前及治疗后3 个月空腹下采集晨血5 mL，离心后使用流式细胞仪（生产企业：美国贝克曼库尔特公司，型号：CytoFLFX）测定患者的表面抗原分化簇4 受体（cluster of differentiation 4 receptors，CD4+）、表面抗原分化簇8 受体（cluster of differentiation 8 receptors，CD8+）水平及自然杀伤（natural kill，HK）细胞活性，并使用Simulset 软件计算CD4+/CD8+。

④比较两组患者治疗前后的心理健康水平：在治疗前及治疗后3 个月，参照症状自评量表（symptom checklist，SCL-90）[7]评估两组患者的生活质量改善情况，SCL-90 量表包括躯体化、强迫状态、人际关系敏感、焦虑、抑郁以及敌对等项目，各项采用5 级评分法打分，分值越高则表示患者心理健康水平越不理想。

⑤两组患者不良反应情况：统计两组血小板减少、骨髓抑制、白细胞减少及胃肠道反应发生患者例数。不良反应发生率＝（血小板减少+骨髓抑制+白细胞减少+胃肠道反应）例数/总例数×100%。

1.5 统计学分析

采用SPSS 24.00 统计学软件对本研究所有数据进行处理，计量资料采用（±s）表示，进行t 检验；计数资料采用[n（%）]表示，进行χ2检验；以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效评价结果

观察组用药后疾病控制率略高于对照组，但差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

表1 两组临床疗效评价结果 [n（%）]

2.2 两组循环肿瘤细胞阳性检出情况比较

观察组患者循环肿瘤细胞阳性检出率低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

表2 两组循环肿瘤细胞阳性检出情况比较 [n（%）]

2.3 两组治疗前后免疫功能指标测定情况

治疗前，两组免疫功能指标（CD4+、CD4+/CD8+及NK 细胞活性）比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，观察组该3 项免疫功能指标均高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

表3 两组治疗前后免疫功能指标测定情况比较 （±s）

表3 两组治疗前后免疫功能指标测定情况比较 （±s）

组别例数CD4+（%）CD4+/CD8+NK 细胞活性（%）治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后观察组2322.32±4.1936.12±5.731.10±0.241.82±0.3810.03±2.6915.65±3.10对照组2322.38±4.0532.25±4.811.12±0.221.45±0.3310.06±2.5813.76±2.29 t 0.0492.4800.2943.5250.0382.351 P 0.9600.0170.7690.0010.9690.023

2.4 两组治疗前后心理健康状况的评估结果

治疗前，两组患者SCL-90 量表中各项目评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，观察组SCL-90 量表中的焦虑、躯体化及强迫状态评分均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；其余项目（抑郁、人际关系敏感及敌对）评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表4。

表4 两组治疗前后心理健康状况评估结果比较 （±s，分）

表4 两组治疗前后心理健康状况评估结果比较 （±s，分）

组别例数时间躯体化强迫状态焦虑抑郁人际关系敏感敌对观察组23治疗前4.78±0.522.58±0.452.93±0.413.53±0.452.69±0.381.91±0.35治疗后4.51±0.312.28±0.152.79±0.223.25±0.402.45±0.401.78±0.41对照组23治疗前4.80±0.552.56±0.482.91±0.443.55±0.472.68±0.411.88±0.32治疗后4.73±0.262.47±0.222.95±0.193.29±0.392.47±0.391.83±0.40治疗前t0.1260.1450.1530.1470.0850.303治疗前P0.8990.8840.8780.8830.9320.763治疗后t2.6073.4222.6390.3430.1710.418治疗后P0.0120.0010.0110.7320.8640.677

2.5 两组治疗后不良反应发生情况比较

观察组不良反应发生率显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表5。

表5 两组治疗后不良反应发生情况比较

3 讨论

NSCLC 是多种诱因（如电离辐射、吸烟、环境接触及遗传等）导致的一种肺部恶性肿瘤，早期通常无典型特征或仅有胸部疼痛、低热、咳嗽及痰血等症状表现，临床发现较为困难，但伴随病情进一步发展，中晚期NSCLC 患者则可能出现体质量下降、肢体乏力、食欲减退、咯血、呼吸困难等症状。据资料统计，目前约75%的NSCLC 患者确诊时已步入中晚期，此时患者多已失去最佳手术时机，尤其是局部晚期NSCLS患者，其肿瘤负荷较早期明显增大，单纯化疗通常较难取得理想效果[8-9]。亟须寻求一种更有效灭杀或控制肿瘤细胞的治疗手段，以控制病情，延长患者生存期。

近些年得益于新免疫治疗靶点被发现，免疫疗法也逐步进入了人们视野，目前在我国也已得到较广泛开展。程序性死亡受体－1（programmed death receptor-1，PD-1）抑制剂治疗是一种较常用的免疫治疗手段，其对肿瘤细胞PD-1 配体有上调作用，能够对处于激活状态的T 细胞产生抑制，并可通过免疫监视病灶，抑制PD-1 活性，达到破坏或杀灭癌细胞的效果[10]。研究发现，对Ⅳ期肺鳞癌患者采取PD-1抑制剂信迪利单抗进行免疫治疗能够显著加快癌细胞程序性死亡[11]。

本文研究结果显示，两组患者治疗后的疾病控制率大致相当，差异无统计学意义（P>0.05）；但观察组患者的循环肿瘤细胞阳性检出率明显较对照组低，差异有统计学意义（P<0.05）；CD4+、NK 细胞活性等免疫指标值明显较对照组高，差异有统计学意义（P<0.05）；SCL-90 量表评估显示，观察组在多个评估项目（焦虑、躯体化及强迫状态）上的评分均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。说明在晚期NSCLC 化疗患者中，使用信迪利单抗注射液进行免疫治疗有确切疗效，能够有效下调循环肿瘤细胞水平，并改善机体免疫功能及心理健康状况，该观点与张伟萍等[12]报道存在较大相似度。分析原因，信迪利单抗注射液为我国自主研发的PD-1 抑制剂，具有高度的靶点占位率以及亲和力，给药后可通过增强免疫细胞在肿瘤病灶中的浸润能力，激活机体免疫应答机制，加速肿瘤细胞凋亡，强效杀灭循环肿瘤细胞；同时其还可与机体内PD-1 相结合，有效减轻机体免疫抑制效应，通过增强T 细胞活性，提高机体免疫力，达到免疫监视癌细胞以及杀灭癌细胞等作用，对于患者治疗后心理健康状况的改善有积极意义；从不良反应发生率上看，研究组低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。提示信迪利单抗治疗安全性高，同时不增加总不良反应发生率，是手术、化放疗后肿瘤治疗的重要辅助手段，应用安全性高。而至于其疾病控制率与单纯化疗治疗大致相当的原因，猜测可能与研究所选样本量较少有关，对此有待今后增加样本量进一步探讨证实。

综上所述，对晚期NSCLC 患者使用信迪利单抗注射液进行免疫治疗效果确切，能够明显下调循环肿瘤细胞水平，增强机体免疫力，并且一定程度上对改善患者的心理健康状况，有利于患者预后，值得临床应用。