甲状腺激素对2型糖尿病合并亚临床甲状腺功能减退患者胰岛素抵抗的作用

于 姗

（聊城市第二人民医院内分泌科，山东 聊城，252600）

近年来，由于人们饮食结构、生活方式的改变、人口老龄化的加剧，2 型糖尿病的患者数在不断增加，已成为损害人们健康的重要慢性疾病[1-2]。氧化应激会造成胰岛β 细胞受损，导致细胞内多种应激敏感信号通路激活，促使胰岛素分泌缺陷、胰岛素抵抗，最终出现2 型糖尿病[3]。2 型糖尿病患者的血糖水平若是没有得到良好的治疗以及管理，容易导致糖尿病相关并发症的发生，如糖尿病足、糖尿病肾病、糖尿病酮症酸中毒等，同时也可能诱发心血管疾病[4]。甲状腺和胰岛均属于人体重要的内分泌器官，内分泌激素水平会对其功能产生影响。临床认为糖尿病同甲状腺疾病存在一定的关联，糖尿病患者中甲状腺功能异常比例在12.5%～51.6%，同非糖尿病患者相比更容易出现自身免疫性甲状腺疾病[5]。亚临床甲状腺功能减退是指血清游离三碘甲状腺原氨酸、游离甲状腺素水平正常而血清促甲状腺激素（Thyroid Stimulating Hormone，TSH）水平升高的病症，高TSH 水平同机体氧化应激相关，会导致糖尿病患者的胰岛功能损伤加重。临床上多采用甲状腺激素替代疗法为2 型糖尿病合并亚临床甲状腺功能减退进行治疗，本研究拟观察甲状腺激素对该病患者胰岛素抵抗的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2018年1月～2020年12月在聊城市第二人民医院就诊的2 型糖尿病患者120 例，分为三组，即亚甲减轻度组、亚甲减重度组、正常组。所有患者均在自愿的前提下签署知情同意书。本研究符合《赫尔辛基宣言》中的医学研究伦理原则。本研究经聊城市第二人民医院医学伦理委员会批准后开展。

正常组50 例中，男性20 例，女性30 例；年龄48～77岁，平均年龄（64.10±4.46）岁；病程1.10～9.60年，平均病程（6.25±1.76）年；体质量指数18.01～29.62 kg/m²，平均体质量指数（24.11±2.36）kg/m²。

亚甲减轻度组35 例中，男性14 例，女性21 例；年龄49～78 岁，平均年龄（64.26±4.59）岁；病程1.20～9.50年，平均病程（6.21±1.72）年；体质量指数18.30～29.83 kg/m²，平均体质量指数（24.22±2.42）kg/m²。

亚甲减重度组35 例中，男性13 例，女性22 例；年龄48～80 岁，平均年龄（64.42±4.70）岁；病程1.41～9.82年，平均病程（6.28±1.80）年；体质量指数18.51～29.92 kg/m²，平均体质量指数（24.28±2.48）kg/m²。组间一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①所有患者均满足临床诊断标准；②2 型糖尿病病程在10年以内者；③无原发或继发甲状腺疾病者；④临床资料完整者。

诊断标准：2 型糖尿病符合《中国2 型糖尿病防治指南（2017年版）》[6]中的有关诊断标准；亚临床甲状腺功能减退满足《成人甲状腺功能减退症诊治指南》[7]中相关诊断标准，亚甲减轻度标准：TSH 为4.2～10.0 mU/L，亚甲减重度为TSH≥10.0 mU/L。

排除标准：①1 型糖尿病或特殊类型糖尿病患者；②存在严重糖尿病急性并发症者；③存在严重肝肾功能不全、恶性肿瘤者；④存在急慢性感染者；⑤近1 个月存在外伤史、重大手术史者；⑥存在服用可能影响甲状腺功能的药物或存在其他可能影响甲状腺功能的疾病者。

1.3 方法

检测方法：所有患者在检查前禁食8 h，采集患者的空腹静脉血6 mL，以3 000 r/min 的速度离心10 min，分离出上层清液，应用全自动生化分析仪测定空腹血糖（FPG）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）。应用全自动糖化血红蛋白分析仪测定糖化血红蛋白（HbA1C）。应用全自动化学发光免疫分析仪测定甲状腺功能、空腹胰岛素（FINS）、空腹C 肽。胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）=FPG×FINS/22.5；胰岛β 细胞功能指数（HOMA-β）=20×FINS/FPG-3.5（%）。在进食2 h 后测定餐后2 h 血糖（2 h PG）。

所有患者均进行常规降糖治疗，如口服降糖药物或胰岛素皮下注射。入组后，亚甲减轻度组实施对症治疗；亚甲减重度组患者使用左甲状腺素钠片[生产企业：默克制药（江苏）有限公司，国药准字H20227080，规格：50 ug×100 片]治疗，50 μg/次，口服，1 次/d，根据病情调整剂量，每隔2～4 周增加25～50 μg，最大剂量控制在100 μg/d。在治疗24 周后再对上述指标以同样的方法进行检测。

1.4 观察指标

观察各组的血糖水平、血脂指标、FINS、空腹C 肽、胰岛功能、TSH 水平。

比较亚甲减轻度组、亚甲减重度组患者中TSH 水平＞10 mIU/L、≤10 mIU/L 时的左心室功能，应用超声心动图对左室射血分数（LVEF）、左室短轴缩短率（LVFS）、左心室舒张早期二尖瓣口血液流速/左心室舒张末期流速比值（E/A）。

对TSH 与临床指标的相关性进行分析。

1.5 统计学分析

运用SPSS 25.0 统计软件进行数据分析。计量资料表示为（±s），行t 检验；计数资料表述为[n（%）]，行χ2检验；应用Pearson 法进行相关性分析。以P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组临床检测指标比较

三组之间FPG 比较差异无统计学意义（P＞0.05）；亚甲减重度组的TC、TG、LDL-C、FINS、HbA1C、HOMA-IR、2 h PG、TSH 高于亚甲减轻度组和正常组，空腹C 肽、HOMA-β 低于亚甲减轻度组和正常组，亚甲减轻度组的TC、TG、LDL-C、FINS、HbA1C、HOMA-IR、2 h PG 及TSH 高于正常组，空腹C 肽、HOMA-β 低于正常组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 三组临床检测指标比较 （±s）

表1 三组临床检测指标比较 （±s）

组别例数FPG（mmol/L）TC（mmol/L）TG（mmol/L）LDL-C（mmol/L）FINS（uIU/mL）正常组508.96±2.414.30±1.050.95±0.302.16±0.5518.62±4.33亚甲减轻度组359.20±2.555.31±1.201.47±0.423.20±0.7923.20±5.76亚甲减重度组359.38±2.656.10±1.562.12±0.564.18±0.8726.42±6.40 t/P正常组与亚甲减轻度组0.441/0.6604.114/0.0016.663/0.0017.161/0.0014.185/0.001 t/P正常组与亚甲减重度组0.759/0.4506.363/0.00112.458/0.00113.112/0.0016.707/0.001 t/P亚甲减轻度组与亚甲减重度组0.290/0.7732.375/0.0205.494/0.0014.934/0.0012.212/0.030

续表1 三组临床检测指标比较 （±s）

续表1 三组临床检测指标比较 （±s）

组别例数 空腹C 肽（ng/mL）HbA1C（%）HOMA-IRHOMA-β（%） 2 h PG（mmol/L）TSH（mIU/L）正常组500.50±0.126.45±1.131.40±0.3877.65±10.209.36±1.221.84±0.45亚甲减轻度组350.38±0.088.86±1.622.01±0.6470.52±7.9512.20±2.357.42±1.38亚甲减重度组350.21±0.0610.45±2.072.87±0.8162.43±6.2714.41±2.6415.63±3.24 t/P正常组与亚甲减轻度组5.163/0.0018.086/0.0015.502/0.0013.387/0.0017.271/0.00126.693/0.001 t/P正常组与亚甲减重度组13.174/0.00111.458/0.00111.210/0.0017.653/0.00111.859/0.00129.763/0.001 t/P亚甲减轻度组与亚甲减重度组10.057/0.0013.579/0.0014.929/0.0014.727/0.0013.699/0.00113.792/0.001

2.2 治疗后亚甲减轻、重度组临床检测指标的比较

经过24 周治疗后，亚甲减轻度组的FPG、TC、TG、LDL-C、FINS、HbA1C、HOMA-IR、2 h PG、TSH 低于亚甲减重度组，空腹C 肽、HOMA-β 高于亚甲减重度组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 治疗后亚甲减轻、重度组临床检测指标的比较 （±s）

表2 治疗后亚甲减轻、重度组临床检测指标的比较 （±s）

组别例数 FPG（mmol/L）TC（mmol/L）TG（mmol/L）LDL-C（mmol/L）FINS（uIU/mL）亚甲减轻度组355.40±0.483.82±0.451.30±0.412.47±0.5216.21±2.46亚甲减重度组355.89±0.654.60±0.581.72±0.532.99±0.6019.52±2.81 t 3.5886.2863.7083.8755.243 P 0.0010.0010.0010.0010.001

续表2 治疗后亚甲减轻、重度组临床检测指标的比较 （±s）

续表2 治疗后亚甲减轻、重度组临床检测指标的比较 （±s）

组别例数空腹C 肽（ng/mL）HbA1C（%）HOMA-IRHOMA-β（%） 2 h PG（mmol/L）TSH（mIU/L）亚甲减轻度组351.53±0.375.20±0.710.75±0.1186.52±8.326.35±1.162.20±0.57亚甲减重度组351.02±0.205.84±0.861.06±0.1875.63±7.227.04±1.203.16±0.68 t 7.1743.3958.6945.8482.4466.401 P 0.0010.0010.0010.0010.0170.001

2.3 亚甲减轻、重度组不同TSH 水平左心室功能比较

亚甲减轻、重度组患者中，TSH 水平＞10 mIU/L 的患者左心室功能较≤10 mIU/L 的患者左心室功能差，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 亚甲减轻、重度组不同TSH 水平患者的左心室功能比较 （±s）

表3 亚甲减轻、重度组不同TSH 水平患者的左心室功能比较 （±s）

组别LVEF（%）LVFS（%）E/A TSH＞10 mIU/L55.45±7.9534.10±3.180.60±0.12 TSH≤10 mIU/L60.48±8.2040.75±4.070.90±0.22 t 3.68510.77210.016 P 0.0010.0010.001

2.4 相关性分析

亚甲减轻、重度组70 例患者中，TSH 水平同FPG、TC、TG、LDL-C、FINS、HbA1C、HOMA-IR、2 h PG 呈正相关（P＜0.05），同空腹C 肽、HOMA-β 呈负相关（P＜0.05）。见表4。

表4 TSH 同临床指标的相关性

3 讨论

2 型糖尿病的主要病因为胰岛素分泌缺陷、胰岛素抵抗，以血糖异常升高为主要特征[8]。亚临床甲状腺功能减退以TSH 水平升高、其他甲状腺激素水平正常为主要特征，患者无甲减症状或仅有轻微症状[9]。在2 型糖尿病早期阶段，患者会出现高胰岛素血症，进而代偿性引起甲状腺激素水平升高，加重胰岛素抵抗，机体对葡萄糖代谢活动降低，甲状腺滤泡细胞能量利用率下降会导致碘泵功能障碍，促使甲状腺对TSH 反应活性下降及甲状腺激素合成减少，通过负反馈调节作用升高血清TSH 水平，进一步影响甲状腺功能，导致亚临床甲状腺功能减退的发生[10-13]。2 型糖尿病患者血清三碘甲状腺原氨酸（T3）、血清游离甲状腺素（FT4）水平的明显降低、血清TSH 水平的升高会随着病程延长及病情加重而出现明显的变化，故对2 型糖尿病患者的甲状腺激素进行分析具有重要意义[14-16]。

高TSH 水平会导致2 型糖尿病患者的心功能受损。本研究中，70 例亚甲减轻度组、亚甲减重度组患者中TSH＞10 mIU/L 患者的左心室功能指标数据更低，说明了高TSH 水平会导致心功能衰退。在本研究结果显示，除FPG 外，亚甲减轻度组、亚甲减重度组的血糖水平、血脂指标、FINS、空腹C 肽、胰岛功能、TSH 水平均与正常组存在差异，且亚甲减轻度组、亚甲减重度组之间的各项指标数据区别较大，同时TSH 与HOMA-IR 呈正相关关系、与HOMA-β 呈负相关关系，并与血糖血脂指标、FINS 为正相关。分析上述数据可以得知，血清TSH 同2 型糖尿病合并亚临床甲状腺功能减退患者的胰岛素抵抗、糖脂代谢存在密切关系，亦是导致该病患者胰岛素抵抗加重的危险因素[17]。TSH 受体在肝脏、脂肪等甲状腺外的组织细胞中同样呈高表达水平，其结合脂肪细胞表面的TSH 受体能够激活环磷酸腺苷依赖的蛋白激酶，释放炎性细胞因子，促使脂肪细胞的增殖与分化，故会导致肥胖发生，引起胰岛素抵抗加重[18]。

小剂量左甲状腺素钠片能够促进葡萄糖分解代谢速度加快，有利于外周组织对葡萄糖的摄取利用率增加，因此可起到降糖作用[19]。同时小剂量左甲状腺素钠片能够抑制促炎细胞因子活性，减轻促炎性因子对2，5'-脱碘酶活性的抑制，促使甲状腺激素增加，调节胰腺β 细胞中葡萄糖转运蛋白2 等表达，因此可增强胰岛素敏感性，减轻胰岛素抵抗[20]。但是需要注意的是，长期大剂量补充甲状腺激素可能会导致β 细胞衰竭，促使胰岛素抵抗情况加重，进而加重糖尿病病情，故应严格控制甲状腺激素补充剂量。本研究中，亚甲减轻度组患者的TSH 水平在未进行甲状腺激素替代治疗时，患者仍会出现胰岛素抵抗进一步加重情况。而亚甲减重度组患者在进行甲状腺激素替代治疗后的胰岛功能得到了较好的改善，胰岛素抵抗情况减轻。

综上所述，甲状腺激素替代治疗有助于改善2 型糖尿病合并亚临床甲状腺功能减退患者的胰岛素抵抗。