疫苗派驻检查员制度在广东省的实践与展望

曾祥卫

广东省疫苗检查中心

蒋腾

广东省疫苗检查中心

沈波*

广东省疫苗检查中心

谢正福

广东省疫苗检查中心

邹毅

广东省疫苗检查中心

疫苗是特殊的生物制品，关系着人民群众健康，关系着公共卫生安全和国家安全，是国家战略性、公益性产品。

疫苗是特殊的生物制品，关系着人民群众健康，关系着公共卫生安全和国家安全，是国家战略性、公益性产品[1]。由于疫苗生产具有工艺复杂、风险高等特点，其监管工作面临巨大挑战。疫苗派驻检查员制度是确保疫苗质量安全的重要举措，也是我国对于疫苗生产监管的一项制度创新，在国际上并无太多惯例以及经验可以参考。我国最早提出派驻检查员制度是在2007 年，原国家食品药品监督管理局发布了《关于向药品生产企业试行派驻监督员的通知》《关于向大容量注射剂类药品和重点监管特殊药品生产企业派驻监督员工作的通知》等文件，决定对注射剂、生物制品和特殊药品三类高风险品种的生产企业试行派驻监督员，并在同年年底颁布了《派驻监督员管理暂行规定》[2]。但由于当时缺少相关法律依据、派驻人员数量不足、企业配合度低等诸多原因，此项制度在后续的落实过程中未能取得明显效果[3]。2019 年，我国颁布了《疫苗管理法》。该法是全球首部对疫苗管理作出全面系统规定的法律[4]，对疫苗生产管理工作实行了最严格的标准。其颁布标志着我国的疫苗监管工作迈上了新台阶，也首次以法律的形式明确了省级药品监管部门应当选派检查员入驻疫苗上市许可持有人[3]。目前与疫苗派驻检查员制度相关的主要法规文件有《疫苗管理法》《关于向疫苗生产企业派驻检查员的指导意见》《国务院办公厅关于建立职业化专业化药品检查员队伍的意见》《国务院办公厅关于全面加强药品监管能力建设的实施意见》《疫苗生产流通管理规定》等[5]。这些法规文件既为派驻检查员制度的实施提供了充足的法律依据，又为后续的监管工作打下了坚实的基础。《疫苗管理法》实施后，广东省积极开展疫苗派驻检查，本文从多个角度对广东省近3 年实施疫苗派驻检查员制度的情况进行了介绍和总结，对该制度实施的发展方向进行展望，为未来进一步规范有效开展疫苗派驻检查工作提供了意见参考。

1 疫苗派驻检查员制度在广东省的实践成果

2019 年9 月，广东省药监局按照国家药监局的要求印发了《广东省药品监督管理局关于向疫苗生产企业派驻检查员的通知》，制定了《关于向疫苗生产企业派驻检查员的实施方案（暂行）》，派出首批共计6 名疫苗派驻检查员，全面覆盖省内在产的3 家疫苗生产企业，取得良好开局。

2022 年2 月，根据已入驻企业的派驻检查员的反馈，广东省药监局对《关于向疫苗生产企业派驻检查员的实施方案（暂行）》不断细化更新，形成了《广东省药品监督管理局疫苗生产派驻检查工作制度》。该制度厘清了广东省药监局与广东省疫苗检查中心的分工，明确了各方职责。疫苗派驻检查日常管理职能于2022年3 月正式交接给广东省疫苗检查中心，由其负责派驻检查员的日常管理、派驻检查工作的组织实施等。

截至2022 年7 月，广东省取得疫苗生产许可证的企业有广州诺诚生物制品股份有限公司、深圳赛诺菲巴斯德生物制品有限公司、深圳康泰生物制品股份有限公司、珠海市丽珠单抗生物技术有限公司、广州瑞贝斯药业有限公司等5 家。目前，已对前4家在产企业开展了派驻检查工作。

1.1 人员来源

广东省的疫苗派驻检查员主要来自广东省药监局机关处室、直属事业单位及疫苗生产企业所在地市级药品监管部门。经人员所属单位推荐人选，由广东省疫苗检查中心遴选合格后，报广东省药监局确认。广东省疫苗检查中心在遴选人员时，将重点考察派驻检查员是否具备以下条件：①政治立场坚定，有较高的政治素质和良好的思想品行，以往表现无不良记录。②具有生物学、药学、医学等相关专业大专以上学历。③熟悉国家有关药品生产监督管理的法律法规及相关制度。④熟悉《药品生产质量管理规范》，具有疫苗或药品监督管理工作经验。⑤作风正派，担当作为，工作勤勉，清正廉洁。⑥身体健康，完成接种相关疫苗等安全防护措施。⑦与所派驻企业不存在利益关联。⑧组长人选应熟悉药品检查并有相关经验或经历，有较好的组织、协调能力。

1.2 工作职责

按照《广东省药品监督管理局疫苗生产派驻检查工作制度》的要求，疫苗派驻检查员的主要职责包括：①监督检查《药品生产质量管理规范》执行情况，按要求完成检查任务，及时向广东省药监局报告派驻检查情况，并提出监管建议。②对国家药监局、广东省药监局检查发现的缺陷项目，督促企业按期整改，对整改情况进行核实。③发现疫苗质量安全风险及违法违规线索时，立即报告，并配合监管部门收集证据。④配合做好疫苗批签发抽样工作，并按广东省药监局要求协助批签发机构开展现场核查。⑤广东省药监局交办的其他事项。在工作中这些职责大致分为四部分：日常检查、参与药品监管部门检查、缺陷项目整改落实以及协助批签发抽样。其中，最重要的工作是日常检查和督促企业落实缺陷项目整改。

日常检查工作包括根据企业排产计划和派驻检查要点制定月度派驻检查计划，报广东省药监局审批后实施。每日检查结束后应及时填写工作日志。派驻检查员应当每月汇总派驻检查情况，形成月度工作总结，并在月度总结会上进行汇报。日常检查中所发现的问题，派驻检查员应根据问题程度及时采取相应措施，防范风险。

疫苗派驻检查员应当在每次检查后及时收集本次检查发现的缺陷，将缺陷整改复查纳入每月检查计划。及时跟进企业的整改进度，督促企业按时提交整改报告。收到整改报告后，派驻检查员应确定是否需要现场复查，沟通复查时间，复查结束后拟定缺陷项目整改复查报告，形成闭环管理。

1.3 奖惩机制

在派驻检查工作期间，按照广东省疫苗检查中心制定的考核标准与程序对派驻检查员的工作进行考核，评判检查员是否认真履行职责，并将考核结果反馈给检查员所在单位，作为对派驻检查员的奖惩依据。对于勤勉敬业，向企业提出合理建议，帮助企业消除安全隐患，受到企业赞誉的或有其他突出工作业绩的检查员，广东省疫苗检查中心将报请广东省药监局予以奖励。若派驻检查员有违反疫苗派驻检查或药品检查工作纪律的，将按有关规定进行严肃处理。派驻检查员所在单位原则上应在职务（职称）晋升、评先评优中对派驻检查员予以优先。

2 疫苗派驻检查员制度在广东省的创新

2.1 撰写检查要点

在疫苗派驻检查开展伊始，为了让检查工作更加有针对性，做到有的放矢，同时为避免派驻检查员不熟悉疫苗生产工艺导致派驻检查工作不到位，根据《中国药典》《药品生产质量管理规范》以及相关技术指南要求，在广东省药监局指导下，广东省疫苗检查中心组织起草了第一版《派驻检查要点（分品种）》，包括《流行性感冒病毒裂解疫苗派驻检查要点》《冻干人用狂犬病疫苗（Vero 细胞）派驻检查要点》和《重组乙型肝炎疫苗（酿酒酵母）派驻检查要点》。该版《派驻检查要点（分品种）》内容翔实，可操作性较强，达到了预期效果。但随着后续广东省疫苗品种的增加，派驻检查员工作能力和经验不断提升，以及岗前培训机制逐步完善，对该版《派驻检查要点（分品种）》进行更新十分必要。2022 年2 月，第二版《派驻检查要点》开始实行，其适用性更广，针对性更强，也更为通用，可用于各品种的疫苗派驻检查，具有更强的指导性，也有助于派驻检查员充分发挥自己的主观能动性开展实际检查工作。

2.2 优化人员结构

对于疫苗生产企业，广东省疫苗检查中心综合考虑其品种特点、生产规模、风险程度以及多个生产场地等因素后，确定具体派驻人数。每个企业至少需派驻2 名检查员。在人员结构安排上，选派原则为：以疫苗检查中心人员为主，药品检验机构为辅，省药监局和企业所在地市场监管局人员搭配，新老检查员传帮带。这样操作的优点有：①充分发挥疫苗检查中心人员主责主业职能作用。②有效发挥市场监管局熟悉本地企业的资源优势和属地管理工作积极性。③以老带新的模式兼顾了派驻检查工作开展、新派驻检查员的培养和后续轮换的顺利进行。④疫苗生产过程中涉及诸多检验活动，药品检验机构人员能更好地识别其中风险点。各方人员搭配能取长补短，相互学习，提升检查能力，保证检查质量。

2.3 建立“五个一”工作机制

鉴于新冠病毒疫苗的特殊性与高风险性，广东省在派驻检查员制度的基础上制定了“五个一”工作机制，即派驻检查员每日撰写一份派驻检查记录、派驻检查组每周召开一次派驻检查组例会、疫苗检查中心每月组织一次专项监督检查、广东省药监局每月召开一次专班会和风险研判会。“五个一”工作制度使监管部门能及时了解新冠病毒疫苗生产过程中的场地环境、物料管理、工艺设备、人员素质、检验、包装标识、仓储、运输配送和追溯等全链条情况，督促企业落实主体责任，提前发现潜在的风险点，做出科学研判，有力地保障了广东省新冠病毒疫苗质量安全和供给稳定。

2.4 制度先行

建立科学、完备、可行的派驻制度体系是做好疫苗生产派驻检查工作的前提，针对疫苗派驻检查工作，广东省疫苗检查中心已制定了《派驻检查员遴选操作规程》《派驻检查管理办法》《派驻检查员培训工作规程》等9 项工作规程与管理办法，覆盖了遴选、培训、考核、轮换等全过程全环节，贯穿整个疫苗派驻检查工作全生命周期管理中。

3 疫苗派驻检查员制度的重要意义

3.1 推动疫苗监管质量的提升

在派驻检查实施之前，对于疫苗生产环节的监管主要以空降式的外部检查为主，如GMP 符合性检查、飞行检查等[6-7]。而在面对疫苗这类具有高风险的药品时，这种模式可能难以满足监管要求，容易产生监管漏洞[8]。

疫苗派驻检查员制度正是对上述监管模式的重要补充，可以弥补其存在的漏洞。首先，派驻检查员常驻于企业内部，能督促企业严格落实主体责任，增强其自身对生产经营过程中的偏差、风险的敏感性和洞察力，从而主动发现和解决问题，有助于建立长效的监管机制。其次，派驻检查员能随时随地查看企业生产现场、文件记录等，并与工作人员沟通交流。这种高频次且强随机性的突击检查可以发现一些潜在的质量隐患，有助于规范企业生产，提高企业质量管理水平，使风险止于苗头阶段。而且派驻检查员有更为充裕的时间进行检查，检查程度更深入细致，做到全过程全环节监管。因此，开展疫苗派驻检查意义重大，可以大力推动我国疫苗监管质量水平的提升。

3.2 推动广东省药品检查工作探索

派驻检查是药品检查的一种特殊的新检查方式。在落实该项工作的过程中，积累了大量的一线检查工作经验，做好疫苗派驻检查工作，归纳总结这些经验能为完善药品检查尤其是高风险药品检查提供指引。比如，针对血液制品，可以重点对原料血浆环节进行派驻检查；再如，针对中药注射剂，可以探索对中药材验收、检验等环节进行派驻检查。

3.3 推动检查培训制度的改革

药品生产检查注重理论与实操的结合，只有在现场才能深刻理解法律和规章的具体条款背后的含义[9]。然而，传统的检查员培训更加侧重理论，以课堂教学为主，即使是到企业实训，也由于时间、行程等原因难以系统性全面深入了解生产质量管理规范体系的运行细节[10]。通过疫苗派驻检查员制度的实施，在培训新检查员时更加重视实地培训，让新检查员在企业生产一线锻炼学习。采用见习驻厂、以老带新的方式，让新检查员提前了解企业与派驻工作的相关情况，也给新检查员更多的时间和机会深入一线生产现场，更好地达到理论与实践相结合的效果。结果表明，这种培训方式既能保障派驻工作轮换的顺利实施，又能使新检查员的能力得到迅速提升。

3.4 推动企业与监管部门之间的沟通与协调

疫苗派驻检查员在企业中的角色不仅是监督者，更是监管部门与企业之间的服务桥梁。企业如果需要与监管和技术相关的咨询和帮助，可以第一时间直接与派驻检查员进行沟通。若派驻检查员无法解答或提供帮助，可通过沟通交流机制直接与上级监管部门对话。同时，派驻检查员也可以将上级监管部门的最新监管要求与政策动向及时传达至企业，有利于企业贯彻落实。这样可以降低企业与监管部门的沟通成本，缩短沟通所需时间，有利于企业高质量发展。

3.5 推动企业风险隐患的全面排查

在之前的派驻检查工作中，广东省派驻检查员基本能够覆盖被派驻企业的多数生产活动，在其中也发现了一些风险与隐患。经分析可以看到，疫苗生产企业容易出现问题的环节主要有检验、仓储、无菌保障、确认与验证、计算机化系统等。此外，由于《疫苗管理法》《药品生产质量管理规范（2010 年修订）》生物制品附录中提到疫苗生产、检验数据需要实现信息化追溯，众多疫苗企业在2022 年上线或升级了信息化系统，与该系统相关的问题也有所增加。

以下列举广东省派驻检查员在工作中所发现的问题。例如，检验环节存在的问题有：某疫苗部分检验项目未完成方法学验证；部分检验方法与《中国药典》规定的方法不一致等。仓储环节排查出的问题有：疫苗发运时，车载温度控制标准设置权限未受控；部分冷库用来存放有温度下限要求的成品，但是没有监测冷库温度最低点；部分研发阶段使用的检验合格的物料未发放合格证书，在用于上市后药品生产时，需补发合格证书。无菌保障环节中检查出的缺陷有：培养基模拟试验中，模拟干预操作，漏项；生产过程中B 级洁净区人员操作规范问题；隧道烘箱的冷却段，消毒效果未进行监测；洁净区微生物监测位点与监测频率的选择，未充分基于风险评估进行确定等。验证与确认环节排查出的风险有：部分直接接触药液的一次性耗材，未开展相容性评估等。生产管理方面存在的问题有：部分设备的关键运行参数无记录；工艺规程要求的工艺参数确认，在批记录中未予以确认、记录等。计算机化系统发现的缺陷有：洗瓶机洗瓶配方如何设置在相应操作规程中无规定，也没有规定洗瓶配方设置修改权限等。信息化系统方面的缺陷有：信息化系统未完成确认；个别生产工序的数据采用人工输入的方式录入到信息化系统，存在录入错误的现象等。

发现问题的最终目的是消除与化解其中的风险。派驻检查员的角色类似于企业的“家庭医生”，能为企业提供从“诊断”“治病”到“复查”这一整个过程的全流程服务。首先，派驻检查员可通过现场检查或是查看企业偏差、变更等手段发现企业存在的问题，之后对企业下达问题通知书。在企业进行整改的过程中，检查员可对企业的整改措施提出意见，使其满足法规要求。最重要的是，在企业完成整改之后，派驻检查员能及时地查看整改报告，并通过实地检查、查看相关记录等方式复核企业是否及时且如实地整改。经过上述过程，派驻检查员可以有效地消除与化解企业存在的问题与风险。

4 展望

4.1 强化派驻检查员队伍的建设

派驻检查员是职业化专业化药品检查员队伍建设的重要内容，派驻检查员能力和水平决定着派驻检查实际效果。但是，目前能进行疫苗检查的生物制品检查员稀缺[11]。同时，派驻工作的抽调也导致本就人手不足的生物制品检查员更加人员短缺。因此，强化派驻检查员队伍的建设，壮大生物制品检查员队伍，增加专业背景适合的检查员数量，扩大选拔基数，开展针对性的培训十分必要。

4.2 强化所在地市场监管局派驻检查员的选拔

从企业所在地市场监管局选拔派驻检查员进入派驻检查组，有利于省市监管部门的协调与配合，有助于弥补广东省疫苗检查中心人员不足的情况。但是由于市场监管局派驻检查员多为兼职检查员，本职工作繁重，可能存在检查水平不足等具体情况[12-13]。因此，在选拔市场监管局派驻检查员时，应当重点对其专业背景、能力等进行审核，加强培训，提高其工作能力。

4.3 细化追责机制

细化追责机制不仅是对派驻检查员的约束，更是对派驻检查员的保护。派驻检查员长期驻扎于企业之中，可能引发廉政风险，建立追责机制能增强检查员的责任心，提高对失职行为危害性的认识[14]。另外，追责机制也有利于营造驻厂检查员严格履职和被派驻企业积极配合的良好环境。而对于检查员派出机构，细化追责机制能更好地对派驻检查员进行管理，在出现问题时能落实责任到人，让惩罚力度有据可依[14]。当然，也应确定尽职免责的情形，这样才能减轻派驻检查员过重的心理压力，调动检查员参与派驻的积极性[3]。总之，细化追责机制是保障派驻检查工作有序运行不可或缺的重要手段。

4.4 积极探索融合检查

融合检查是广东省正在积极探索的一项新举措。具体做法就是将日常检查、跟踪检查、许可检查、GMP 符合性检查等同步开展。在新冠肺炎疫情的大背景下，融合检查可减少检查资源的占用，降低人员流动和疫情传播风险，避免因疫情导致检查推迟从而影响企业的效益与发展。开展融合检查时将派驻检查员纳入检查组成员，不仅可以进一步发挥融合检查的上述作用，还能使派驻检查员发挥“前线侦察兵”的作用，利用派驻检查发现的线索，使检查更有针对性；同时，通过融合检查，也能使派驻检查员了解检查中发现的问题和企业质量管理体系的薄弱之处，在后续派驻检查中有的放矢。总之，将派驻检查融合进日常检查、跟踪检查、许可检查、GMP 符合性检查中，不仅有助于融合检查的实施，也能将派驻检查与其他检查串联起来，更好地对疫苗生产进行监管。

4.5 完善信息化系统

《疫苗管理法》中明确要求“疫苗上市许可持有人应当建立完整的生产质量管理体系，持续加强偏差管理，采用信息化手段如实记录生产、检验过程中形成的所有数据”。不仅要求企业要积极落实信息化要求，还应当以此为契机，充分利用数字化监管系统，将信息化引入派驻检查。例如，可以在总结生产工艺主要风险点的基础上，通过数字化监管系统对关键工艺参数进行实时查看；通过对一段时间内工艺参数的趋势分析发现潜在缺陷；完善信息化系统，探索将实地检查与信息化核查充分结合，极大减轻派驻检查的工作量，解决因人力限制无法对生产全过程进行监督的矛盾。

4.6 落实激励制度

在现行的药品检查员制度中，检查员的薪资待遇与检查能力的相关度不高，在职称职级评价体系中，检查工作和检查能力所占权重也不高[15]。疫苗派驻检查员面临着同样的问题。亟待建立完善的激励制度，一方面是将疫苗派驻工作与职称职级挂钩，将疫苗派驻工作成果纳入职称职级评价的依据，体现在检查员级别评定中。另一方面则是在派驻检查工作中，提高对派驻检查员的补助，对派驻检查员的基本生活予以保障。疫苗派驻检查本身就是一件风险较高的工作，根据品种特点和生产工艺，派驻检查员还可能出现加班、倒班等情况，只有建立完善的激励机制并严格落实，才能充分调动派驻检查员的积极性，履行好派驻检查的职责。

5 结语

从疫苗派驻检查工作开展至今，广东省已派出3 批疫苗派驻检查员，所有派驻检查员均出色地完成了任务，赢得了各方认可。以新冠病毒疫苗为例，截至2022年7 月，在派驻检查员的监督下，深圳康泰生物制品股份有限公司发出了共3 千多万剂合格疫苗，有力地支持了抗疫事业。总的来看，疫苗派驻检查员制度在广东省实施已经取得了初步的成功。“利民之事，丝发必兴；厉民之事，毫末必去”。在未来疫苗派驻检查工作的道路上，广东省疫苗检查中心将始终坚持落实“四个最严”的重要指示精神，紧跟广东省药品监管能力建设和综合改革的引领，从驻厂各个环节做起，从具体细节抓起，不断创新和增强检查方式方法，确保疫苗的安全、有效和可及，使产业得到规范有序的良好发展环境，不断提高人民群众获得感、幸福感、安全感。