信迪利单抗联合XELOX方案治疗晚期胃癌的疗效及对血清肿瘤标志物的影响

罗忠民 詹志翔

河南省信阳市中心医院肿瘤内科 464000

胃癌在我国是一种常见的恶性肿瘤。早期胃癌起病隐匿，无特异性临床症状，在没有胃镜检查时很难及时确诊，导致了大多数胃癌患者在初次就诊时就失去了手术根治机会。即使部分早期患者有幸接受了胃癌根治术，但其组织病理学分型恶性程度高，术后复发风险仍然较大[1]。对于复发或者转移的胃癌患者，以化疗及免疫治疗为主的内科治疗可明显延长患者生存时间，改善生活质量。XELOX方案是胃癌的一种常见化疗方案，由奥沙利铂和卡培他滨两种化疗药组成，但是化疗会不同程度地引起机体免疫力下降和骨髓抑制。肿瘤免疫治疗是继手术、化疗、放疗、靶向治疗之后又一种强有力的抗癌利器。PD-1抑制剂就是当下肿瘤免疫治疗时代的翘楚者[2]，信迪利单抗属于一款国产PD-1抑制剂，其多个晚期实体瘤适应证已经被国家药监局获批，临床疗效显著，但目前信迪利单抗应用于胃癌的文献报道较少。有鉴于此，本文通过分析信迪利单抗联合XELOX方案对晚期胃癌的疗效，并观察其对患者血清肿瘤标志物表达水平的影响，为晚期胃癌的抗肿瘤治疗提供新思路。

1 资料和方法

1.1 一般资料 选取我院2018年10月—2020年10月期间确诊的80例晚期胃癌患者为研究对象。运用随机数字表法分为对照组40例和观察组40例。对照组男22例，女18例；平均年龄(56.47±5.98)岁；平均病程为(2.51±0.42)年；病理分期Ⅲb～Ⅲc 期25例，Ⅳ期15例。观察组男21例，女19例；平均年龄(56.76±5.82)岁；平均病程为(2.63±0.46)年；病理分期Ⅲb～Ⅲc 期23例，Ⅳ期17例。两组在性别、年龄、平均病程、病理分期等一般临床资料差异无统计学意义(P>0.05)。本研究已经过本院伦理委员会审定并批准。(1)纳入标准 ：病理学均经胃镜组织活检证实为胃恶性肿瘤；患者影像学提示胃癌具有手术不可切除性，且至少具有一个可测量病灶；患者一般体力状况良好，无重要脏器功能异常；治疗前患者及家属均自愿签署化疗及免疫治疗知情同意书。(2)排除标准：同时患有其他恶性肿瘤；既往接受过其他抗肿瘤方法治疗者；患者依从性差，不能接受至少3个周期化疗者；既往出现过对本研究中使用的药物过敏者。

1.2 方法 对照组给予XELOX(奥沙利铂+卡培他滨)方案，具体为：第1天静脉滴注奥沙利铂注射液(江苏恒瑞医药股份有限公司生产，国药准字H20000337，规格为50mg/支)，每次剂量130mg/m2；第1～14天口服卡培他滨片(上海罗氏制药有限公司生产，国药准字H20073024，规格为0.5g/片)，每次剂量1 000mg/m2，2次/d。对照组21d为1个治疗周期。观察组在对照组用药基础上每周期第1天静脉滴注信迪利单抗注射液(信达生物制药有限公司生产，国药准字S20180016，规格为100mg/支)，每次剂量为200mg。观察组也是21d为1个治疗周期。每次化疗前给予甲氧氯普胺、格拉司琼、苯海拉明止吐。治疗期间定期复查血常规、肝肾功能、甲状腺功能，必要时给予升血小板、升白细胞、保肝、补充甲状腺素等对症支持治疗。发生感染时，积极选用敏感抗生素抗感染治疗。3个治疗周期结束后所有入组患者均复查增强CT、肿瘤标志物评价疗效。

1.3 观察指标

1.3.1 近期疗效判定：根据RECIST实体瘤疗效评价标准，完全缓解(CR)：全部病灶消失维持4周，且无新病灶出现。部分缓解(PR)：病灶缩小≥30%维持4周，无新病灶出现；病灶稳定(SD)：非PR/PD；疾病进展(PD)：病灶增加≥20%或出现新病灶。客观缓解率(ORR) 为(CR+PR)/总例数×100%。疾病控制率(DCR)为(CR+PR+SD)/总例数×100%。

1.3.2 肿瘤标志物水平：治疗前后分别采集肘静脉血3ml，待血标本凝固后取上清液，采用瑞士罗氏公司生产的电化学发光免疫分析仪检测两组患者治疗前后肿瘤标志物CEA、CA724、CA125的表达水平。

1.3.3 生存状况随访：随访时间从患者第一次抗肿瘤治疗开始，直到患者失访或者死亡，随访截止时间为2021年10月10日。随访记录入组患者半年生存率、1年生存率。

1.3.4 不良反应：治疗期间监测血常规、肝肾功能、甲状腺功能等指标。依据WHO制定的抗癌药物不良反应评价标准，记录周围神经感觉异常、骨髓抑制、恶心呕吐、肝功能损害、手足综合征和甲状腺功能减退等不良反应发生情况。

2 结果

2.1 两组近期疗效比较 治疗后，对照组客观缓解率和疾病控制率均低于观察组，两组临床疗效差异显著(P<0.05)，见表1。

表1 两组近期疗效比较

2.2 两组肿瘤标志物比较 治疗后，两组的胃癌常见肿瘤标志物CEA、CA724、CA125均较前下降(P<0.05)；且观察组低于对照组(P<0.05)，见表2。

表2 两组肿瘤标志物水平比较

2.3 两组生存率比较 观察组患者半年生存率、1年生存率均明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组生存率比较[n(%)]

2.4 两组不良反应比较 治疗后，两组在周围神经感觉异常、骨髓抑制、恶心呕吐、肝功能损害、手足综合征和甲状腺功能减退等不良反应比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表4 两组不良反应比较[n(%)]

3 讨论

2020年全球癌症统计报告显示，全球每年新发胃癌病例109万，每年胃癌死亡病例77万。而中国胃癌每年新发病例和死亡人数分别占全球胃癌发病和死亡的44%和48%，疾病负担沉重[3]。早期胃癌隐匿性强，临床表现不典型，待到胃镜确诊时超过80%的患者已处于疾病的中晚期，失去了手术根治的机会。本病以老年患者居多，且常合并心脑血管疾病、糖尿病、肺部疾病等多种基础病，导致晚期胃癌患者化疗的耐受性普遍较差，而HER2阳性适合靶向治疗优势人群也较少[4]，目前对于这类人群急需更加有效的一线治疗方案。

免疫治疗是近年来肿瘤领域研究的热点，PDL1/PD1抑制剂是肿瘤免疫疗法中的后起之秀，因其良好的临床效果和可控的不良反应受到广大肿瘤科医生和患者的重视。信迪利单抗是由信达生物和礼来联合研发的国产PD1抑制剂，2018年被国家药监局批准上市，它的上市让世人看到中国自主创新药在肿瘤免疫治疗领域作出的杰出贡献。PDL1/PD1抑制剂的作用机理通俗来讲，就是肿瘤细胞通过PDL1与T细胞表面的PD1结合，“欺骗”T细胞，逃过T细胞的识别，继续在体内无限增殖。信迪利单抗能够与T细胞表面的PD-1结合，从而阻断PD-1/PD-L1通路，重新活化T细胞并杀死癌细胞[5]。信迪利单抗针对多种实体瘤的临床研究已经开展，试验结果表明信迪利单抗能够明显提高非鳞非小细胞肺癌[6]、肺鳞癌[7]、肝细胞癌的客观缓解率以及复发难治型经典霍奇金淋巴瘤的完全缓解率。本研究结果表明在常规XELOX(奥沙利铂+卡培他滨)化疗方案基础上增加信迪利单抗可明显提高胃癌患者的近期疗效，生存时间也得到明显延长，这与信迪利单抗在其他瘤种的研究结果接近。除了疗效显著，信迪利单抗联合化疗安全性也在可控范围。虽然观察组的甲状腺功能减退发生率高于对照组，但差异无统计学意义(P>0.05)，且无严重甲状腺功能减退发生，通过积极补充甲状腺素，患者普遍耐受性良好。

CEA、CA724、CA125均作为胃癌常见的肿瘤标志物，用于胃癌的鉴别诊断、疗效评价及病情监测。CEA是具有人类胚胎抗原特性的细胞膜结构蛋白，最早用于结直肠癌的特异性肿瘤标志物，后来发现其在胃癌、肺癌等其他恶性肿瘤的血清中也有不同程度升高。CA724又称胃癌抗原，是一种非特异性肿瘤标志物，对胃癌敏感度最高，对卵巢癌、非小细胞肺癌的敏感度也较高[8]。CA125是一种上皮性肿瘤标志物，包括所有上皮来源的肿瘤，胃癌一旦发生腹膜种植转移，CA125也会有所升高[9]。本文观察组治疗后肿瘤标志物下降程度较对照组更明显，说明信迪利单抗联合化疗可有效抑制晚期胃癌的进展，缓解病情。

综上所述，信迪利单抗联合XELOX方案治疗晚期胃癌疗效确切，显著延长患者生存时间，并能降低血清CEA、CA724、CA125的表达水平，且不良反应可控。信迪利单抗联合XELOX方案有望成为晚期胃癌的标准一线治疗选择。