PD⁃1／PD⁃L1类单抗药物在肿瘤治疗中的应用进展

王思渊，鲁辉 综述，杨纯 审校

1.苏州市药品检验检测研究中心，江苏 苏州 215000；2.苏州大学附属儿童医院儿科病研究所，江苏 苏州 215000

目前，国内外大型医药企业在程序性死亡受体⁃1（programmed death receptor⁃1，PD⁃1）／程序性死亡配体1（PD⁃ligand 1，PD⁃L1）类单抗药物的研发和生产中发展迅速，临床上也已将PD⁃1／PD⁃L1 类单抗药物应用于多种肿瘤治疗中。自2018年首个PD⁃1／PD⁃L1 类单抗药物在国内获批上市以来，其在肿瘤免疫治疗中的应用及发展引起了广泛关注，但也陆续暴露出由于其作用机制及适应证范围不明确而引起的超适应证应用等不合理用药情况。本文将系统地从“免疫正常化”和“肿瘤微环境”两个维度归纳PD⁃1／PD⁃L1 类单抗药物的作用机制，并在此基础上对我国目前已上市的8 个品种PD⁃1／PD⁃L1 类单抗药物的研发历程、获批适应证、临床试验、用法用量、不良反应等作一综述，以期为临床合理使用PD⁃1／PD⁃L1类单抗药物提供参考。

1 PD⁃1／PD⁃L1类单抗药物的作用机制

PD⁃1 属于免疫球蛋白 B7⁃CD28 家族的Ⅰ型跨膜蛋白，由268 个氨基酸组成。PD⁃1 在人体免疫应答中起负调控作用［1］。其主要配体PD⁃L1 广泛表达于相关抗原呈递细胞及其他非血液细胞［2］。

1.1 免疫正常化 机体的免疫反应受多种正负因素的调节，以实现在维持自身免疫耐受的前提下消除病因。免疫检查点是免疫系统中一系列抑制性信号通路，用于维持机体免疫稳态。PD⁃1 就是一类在T细胞高表达的免疫检查点分子。PD⁃1 与其配体PD⁃L1／2结合后，自身免疫受体酪氨酸转换基序（immu⁃noreceptor ttyrosine⁃based switch motif，ITSM）结构改变，调控T 细胞相关信号通路。PD⁃1 还可通过抑制糖酵解、促进脂肪酸的氧化等方式影响T 细胞的代谢。综上，PD⁃1 通过多种方式抑制T 细胞活化与克隆扩增，诱导T 细胞耗竭，发挥免疫反应的刹车作用。肿瘤免疫逃逸是指肿瘤细胞通过多种机制逃避机体免疫系统识别和攻击，从而在体内生长和增殖的现象。当PD⁃1 与PD⁃L1 结合时，通过抑制磷酸化磷脂酰肌醇⁃3⁃激酶、激活蛋白激酶B、活化T 细胞刺激性信号通路以及分泌干扰素等方式干扰T 细胞活化的下游信号通路，抑制T 细胞转录，从而抑制T 细胞的免疫功能。阻断PD⁃1与PD⁃L1的结合可减弱对T 细胞活化的抑制作用，激活内源性抗肿瘤免疫反应。因此，PD⁃1／PD⁃L1 类单抗药物在原理上并不是简单的增强免疫反应，而是将机体应有的但在肿瘤进展中被弱化的反应带回常态。虽然客观上是增强了机体的免疫反应，但这才是机体应对肿瘤应有的正常反应。2010年，BRAHMER 等［3］在结直肠肿瘤临床试验中发现，运应用抗PD⁃1抗体阻断PD⁃1与PD⁃L1 的结合，可观察到在转移性结直肠肿瘤患者体内持久的免疫反应。随后，WESTIN 等［4］在2014年采用抗PD⁃1 抗体帕博利珠单抗和利妥昔单抗联合用药的方案在淋巴瘤的治疗中激起了T 细胞的应答，有效提高了患者存活率。PD⁃1 与 PD⁃Ls 结合被PD⁃1／PD⁃L1 类单抗药物阻断，重新激活机体受抑制的T 细胞，从而达成对肿瘤细胞的重新识别和增强机体抵抗肿瘤的作用。同时也有研究者发现，过表达IL⁃12 的恶性黑色素瘤细胞在肿瘤免疫微环境重建过程中抑制T细胞表面PD⁃1的表达［5］。

1.2 肿瘤微环境 肿瘤微环境中，在肿瘤细胞的诱导下，PD⁃1／PD⁃L1 信号通路的表达异常，使免疫平衡趋于免疫抑制方向，导致肿瘤细胞逃避机体免疫的免疫监视，不能通过免疫系统识别“非己”细胞并将其清除，使免疫系统非但不能有效杀伤并清除肿瘤细胞，反而会起到促进肿瘤细胞生长和转移的作用，利于肿瘤免疫逃避。最终肿瘤细胞在体内大量增殖导致肿瘤［6］。研究发现，干扰素及其他炎症因子刺激能迅速诱导多种肿瘤组织PD⁃L1 表达，通过与活化T 细胞表面PD⁃1 结合抑制肿瘤特异的T 细胞活化效应。阻断PD⁃1与PD⁃L1的结合可恢复肿瘤特异T细胞的抗肿瘤免疫反应，提示PD⁃1／PD⁃L1是肿瘤免疫治疗的潜在靶点。2014年，TAUBE 等［7］应用抗PD⁃1 抗体纳武利尤单抗对多例黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、结直肠癌或前列腺癌晚期患者进行研究发现，阻断PD⁃1／PD⁃L1 通路，改变肿瘤微环境，可引起很强的免疫反应，用于肿瘤治疗。沈辉等［8］也通过组织标本分析证明了在乳腺癌肿瘤微环境中，PD⁃1、T细胞免疫球蛋白黏蛋白⁃3（T cell immu⁃noglobulin and mucin domain⁃3，TIM⁃3）介导的信号通路对乳腺癌的发生发展起重要作用。之后，周杰等［9］在 2020年通过检测肿瘤微环境中 PD⁃1 的表达情况，探讨了PD⁃1 表达对相应弥漫大B 细胞淋巴瘤发生和发展的影响。同时，也有一些研究表明，放化疗后免疫抑制微环境重新形成与患者PD⁃1／PD⁃L1信号通路的过度激活高度相关［10］。介于部分患者对PD⁃1／PD⁃L1 类单抗药物治疗缺乏阳性反应以及PD⁃1／PD⁃L1 类单抗药物并非适用于所有肿瘤类型的问题，研究者们也从免疫学、基因学及病毒学等多个角度探讨了抗PD1 治疗生物标志物的研究，以促进合理地应用免疫检查点阻断剂［11⁃12］。

2 已上市的PD⁃1／PD⁃L1类单抗药物

继2014年首个PD⁃1／PD⁃L1类单抗药物帕博利珠单抗被美国食品药品监督管理局（USFDA）批准上市以来，全球已有10 种 PD⁃1／PD⁃L1 类单抗药物获批上市应用于多种肿瘤的治疗。2018年，抗PD⁃1 抗体纳武利尤单抗和帕博利珠单抗先后被中国食品药品监督管理总局（CFDA）批准上市。截至2020年底，除赛诺菲和默克／辉瑞的两个产品暂未获得国家药品监督管理局（National Medical Products Admini⁃stration，NMPA）批准外，其余8 个品种的PD⁃1／PD⁃L1 类单抗药物已陆续在中国获批上市，其中有4 个来自跨国企业，4 个来自本土药企。同时，全球有4 000 多个 PD⁃1／PD⁃L1 单抗临床试验在研，其中 3 674 个处于活跃状态。在国内，有超过50 个PD⁃1／PD⁃L1 类单抗药物品种处于研发或临床试验阶段。截至2020年底，国内药企已申报PD⁃1／PD⁃L1 类抗体药物42个单抗和13个双抗，累计已达55个。

2.1 纳武利尤单抗（Nivolumab） 纳武利尤单抗注射液俗称O 药，是我国批准上市的首个以PD⁃1 为靶点的单抗药物。该药物由美国百时美施贵宝公司研制开发，并于2018年6月15日在国内获批上市，为一种针对PD⁃1 受体的人源化单抗（IgG4 亚型），结合区域为N 环。截至2020年，经NMPA 两次扩大适应证审批后，纳武利尤单抗适应证包括治疗表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（non⁃small cell lung cancer，NSCLC）成人患者、接受含铂类方案治疗期间或之后出现疾病进展且肿瘤PD⁃L1表达阳性（表达PD⁃L1的肿瘤细胞≥1%）的复发性或转移性头颈部鳞癌（squamous cell carcinoma of the head and neck，SCCHN）患者以及既往接受过两种或两种以上全身性治疗方案的晚期或复发性胃或胃食管连接部腺癌患者。根据丘九望等［13］对179例患者纳武利尤单抗应用分析发现，肺癌（58 例，占32.40%）、肝癌（40例，占22.35%）、宫颈癌（16例，占8.94%）和卵巢癌（15 例，占8.38%）在临床上存在不少超药品说明书用法。而且纳武利尤单抗于2020年成为第1 个在国内获批用于胃癌治疗的免疫检查点抑制剂，备受医疗及科研工作者的关注［14］。

2.2 帕博利珠单抗（Pembrolizumab） 由美国默沙东公司研发的帕博利珠单抗注射液俗称K 药，作为全球首个获批的PD⁃1／PD⁃L1 类单抗药物，于2018年7月25日在国内获批上市，是纳武利尤单抗注射液之后第2 个正式在我国上市的PD⁃1／PD⁃L1 单抗类药物。帕博利珠单抗为抗PD⁃1 受体的人源化单抗（IgG4亚型），结合区域为C’D环，适用于经一线治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗。在获批后已陆续有文献报道应用帕博利珠单抗注射液治疗转移性恶性黑色素瘤的病例［15］。邵荣杰等［16］估算，若将帕博利珠单抗纳入医保目录后，随着接受治疗人数的增加，2020—2024年医保基金支出会有所增加，但用于经一线治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤患者治疗费用占当年医保基金总支出的比例会逐年递减。该研究从侧面证明了帕博利珠单抗注射液治疗恶性黑色素瘤的显著疗效。同时，由于帕博利珠单抗注射液在美国获批的多种适应证及较广泛的应用，将其用于治疗复发转移性SCCHN［17］、结肠癌［18］、前列腺癌［19］、联合阿昔替尼治疗晚期和转移性肾癌［20］、联合多西他赛治疗一线化疗进展后晚期NSCLC的报道也屡见不鲜［21］。

2.3 信迪利单抗（Sintilimab） 2018年 12月，NMPA批准由国内本土药企苏州信达生物制药有限公司自主研发的重组全人源免疫球蛋白G（IgG4）亚型抗PD⁃1单抗（信迪利单抗注射液）上市。其为首批获批上市的国产PD⁃1／PD⁃L1 类单抗药物，具有抗肿瘤免疫治疗“中国创新时代”里程碑式的作用。信迪利单抗注射液结合区域为FG 环，适用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤的治疗。除了已获批的经典型霍奇金淋巴瘤适应证，信达生物制药有限公司还正在进行信迪利单抗注射液的20 多项临床试验，包括一线非鳞非小细胞肺癌、一线肺鳞癌和食道癌等［22］。2020年 4月，信迪利单抗获得USFDA 授予的治疗食管癌的孤儿药资格，是该药获得的第3 个孤儿药资格。在此之前，信迪利单抗已分别获得欧洲药品管理局（European Medi⁃cines Agency，EMA）和USFDA授予的治疗T细胞淋巴瘤的孤儿药资格。同时，信迪利单抗联合贝伐珠单抗或盐酸安罗替尼胶囊一线治疗晚期肝细胞癌的临床研究也取得了重大进展［23⁃24］。信达生物制药有限公司的研发人员还发现，单独使用PD⁃1 抑制剂可能不足以恢复双阳性T 细胞抗肿瘤的能力，而TIM⁃3阻断剂可发挥协同作用，相关方案可用于治疗对PD⁃1／PD⁃L1 耐药的患者［25］。但值得重视的是，临床上超适应证使用信迪利单抗注射液的情况仍普遍存在。如文献报道使用信迪利单抗治疗复发或转移晚期食管癌患者［26］。石柳柳等［27］对 2019年苏州九龙医院信迪利单抗的使用合理性分析发现，用药不合理主要表现为超适应证用药、联合用药不合理、用药疗程不合理和用法用量不合理4 方面。相信随着相关临床试验的开展，新适应证的申报与获批，信迪利单抗将在肿瘤免疫治疗领域发挥更大的作用。

2.4 特瑞普利单抗（Toripalimab） 同样在2018年12月首批获批上市的国产PD⁃1／PD⁃L1 类单抗药物还有特瑞普利单抗注射液。该药是上海君实生物医药科技股份有限公司自主研发，由其全资子公司苏州众和生物医药公司生产的抗PD⁃1 受体的人源化单抗（IgG4型），结合区域为FG 环。其获批适应证为治疗既往标准治疗失败后的局部进展或转移性黑色素瘤，其他类型癌症适应证尚未获批。其对转移性黑色素瘤治疗的安全性和疗效在临床应用中得到了肯定［28］。李文娟等［29］回顾性分析了 2019 — 2020年中国科学技术大学附属第一医院采用特瑞普利单抗治疗的35 例恶性黑色素瘤等晚期恶性肿瘤患者的临床资料，发现客观缓解率23%，疾病控制率可达76%。2020年，SHENG 等［30］报道了特瑞普利单抗治疗转移性尿路上皮癌Ⅱ期临床研究结果，证明了可接受的安全性和良好的临床活性。在针对晚期NSCLC的临床研究中，特瑞普利单抗也表现出令人鼓舞的抗肿瘤活性［31］。JIAO 等［32］报道了1例应用特瑞普利单抗联合局部放疗治疗PD⁃L1 过表达晚期肺肉瘤样癌取得较好术后疗效的病例。2020年9月，继治疗黏膜黑色素瘤及鼻咽癌获得USFDA 孤儿药资格认定后，特瑞普利单抗用于治疗软组织肉瘤成为该药获得的第3 个USFDA 孤儿药资格认定。在国内，NMPA 药品审评中心已受理特瑞普利单抗用于治疗鼻咽癌和既往接受过系统治疗的局部进展或转移性尿路上皮癌的新适应证。

2.5 卡瑞利珠单抗（Camrelizumab）卡瑞利珠单抗注射液是由江苏恒瑞医药股份有限公司全资子公司苏州盛迪亚生物医药有限公司自主研发，2019年获批上市的国产PD⁃1／PD⁃L1 类单抗药物。该药物为抗PD⁃1 受体的人源化单抗（IgG4 型），结合区域为CC’和FG 环。卡瑞利珠单抗虽然上市时间相对较晚，但在2020年已获得NMPA 扩大适应证审批3 个新适应证。目前，卡瑞利珠单抗适应证包括用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤患者的治疗；既往接受过索拉非尼治疗和／或含奥沙利铂系统化疗的晚期肝细胞癌患者的治疗；联合培美曲塞和卡铂适用于EGFR 基因突变阴性和ALK 阴性、不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC 的一线治疗；既往接受过一线化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性食管鳞癌患者的治疗4 个领域。其为目前适应证覆盖癌种最多的国内已上市PD⁃1／PD⁃L1 类单抗药物。值得注意的是，其为第1 个在国内获批用于晚期肝癌治疗的 PD⁃1／PD⁃L1 类单抗药物。一项包含 200 多例晚期复发肝癌患者的临床试验数据显示，14.7%的患者肿瘤显著缩小，6 个月存活率达74.4%，所有患者的中位生存期为13.8 个月［33］。该数据显著高于历史对照，且不低于国外同类药物。2020年9月，苏州盛迪亚生物医药有限公司还申报了联合顺铂和吉西他滨一线治疗局部复发或远处转移鼻咽癌患者的新适应证，并于2021年4月获批。临床数据表明，卡瑞利珠单抗联合吉西他滨和顺铂对复发或转移性鼻咽癌患者具有良好的耐受性和治疗选择，且具有可控的毒副作用［34］。

2.6 替雷利珠单抗（Tislelizumab） 2019年12月26日，NMPA 批准替雷利珠单抗注射液上市，成为国内上市的第4 个国产PD⁃1／PD⁃L1 类单抗药物。替雷利珠单抗是由国内药企百济神州生物科技有限公司自主研发的人源化IgG4抗PD⁃1单克隆抗体，获批适应证为用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤和接受含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗12 个月内进展的局部晚期或转移性PD⁃L1 高表达的尿路上皮癌（urothelial carcinoma，UC）患者的治疗。百济神州生物科技有限公司研发团队通过对Fc 端序列的改变，在保留其结合活性的同时实现了ADCC 与CDC 的最小化。同时，该公司努力扩大适应证领域，替雷利珠单抗联合化疗在NSCLC 和卵巢癌治疗领域已被证明具有良好的抗肿瘤活性［35⁃38］。

2.7 度伐利尤单抗和阿替利珠单抗（Durvalumab &Atezolizumab） 以上6种在国内已获批上市的PD⁃1／PD⁃L1 类单抗药物均为 PD⁃1 免疫检查点抑制剂，在配体 PD⁃L1 检查点抑制剂方面，2019 和 2020年，阿斯利康公司的度伐利尤单抗和罗氏制药的阿替利珠单抗在国内获批上市。基于2018年在New England Journal of Medicine 发表的临床实验结果，度伐利尤单抗注射液获批的适应证为用于接受铂类药物为基础的化疗同步放疗后未出现疾病进展的不可切除、Ⅲ期 NSCLC 患者的治疗［39］。患者 3年生存率可达57%，预期5年生存率可能会超过50%［40］。这是国内首个获批用于Ⅲ期肺癌治疗的PD⁃L1 免疫抑制剂。该药还在2019年7月被USFDA 授予一线治疗SCLC孤儿药资格。

而阿替利珠单抗的适应证则是联合化疗（卡铂和依托泊苷），用于一线治疗成人广泛期SCLC。该适应证2019年3月在美国首次获批，成为近20年来首个被批准用于治疗广泛期SCLC 的药物。随后，2019年6月，阿替利珠单抗的这个适应证在欧盟获得批准。同时，罗氏阿替利珠单抗在国内同样重视早期、晚期肺癌适应证的开发，还布局了乳腺癌、肝癌、肾细胞癌等领域的临床研究。

2.8 阿维鲁单抗和西米普利单抗（Avelumab&Cemi⁃plimab） 除了已在国内上市的以上8个品种的PD⁃1／PD⁃L1类单抗药物外，还有默克／辉瑞的阿维鲁单抗和赛诺菲的西米普利单抗两个产品暂未获得NMPA批准。阿维鲁单抗为PD⁃L1 免疫抑制剂，在海外用于默克尔细胞癌、尿路上皮癌及肾癌的治疗。其中，用于一线维持治疗接受含铂化疗后未进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者被USFDA 授予为“突破性疗法”。根据700 例不可手术的初治局部晚期或转移性尿路上皮癌患者组成的临床实验数据显示，阿维鲁单抗加最佳支持治疗组相比最佳支持治疗单独治疗组可显著延长所有患者的生存期，中位总体生存期为21.4 个月，可降低31%的死亡风险，其中PD⁃L1阳性肿瘤患者死亡风险降低44%［41］。西米普利单抗则是可用于转移性皮肤鳞状细胞癌治疗的抗PD⁃1 单克隆抗体。2020年，USFDA 还授予了西米普利单抗优先审查资格，用于治疗PD⁃L1 高表达的晚期NSCLC患者。

国内已上市的PD⁃1／PD⁃L1 类单抗药物的临床适应证见表1。

表1 国内已上市PD⁃1／PD⁃L1类单抗药物的临床适应证Tab.1 Clinic indications of PD⁃1／PD⁃L1 mAbs listed in China

3 用法与不良反应

自2018年首款PD⁃1／PD⁃L1类单抗药物获批上市以来，其临床应用越来越广泛，且已有多个品种纳入医保。但随着使用PD⁃1／PD⁃L1 类单抗药物患者群体的扩大，有关PD⁃1／PD⁃L1 类单抗药物引起不良反应事件的病例报道也逐年增加，国内已上市的8个品种PD⁃1／PD⁃L1 类单抗药物的用法用量及报道的不良反应情况见表2。

表2 国内已上市的PD⁃1／PD⁃L1类单抗药物的用法用量及不良反应汇总Tab.2 Summary of usages，dosages and adverse reactions of PD⁃1／PD⁃L1 mAbs listed in China

4 展望

相较于传统抑制剂只能针对相应靶点，PD⁃1／PD⁃L1 类单抗药物可适用于多种实体瘤，且具有抑制肿瘤复发转移、可用于治疗晚期肿瘤及副作用相对较小等优势，而拓展适应证成为8种已上市PD⁃1／PD⁃L1 类单抗药物近期的主要研发方向。除此以外，国内还有超过50 个PD⁃1／PD⁃L1 类单抗药物品种处于研发或临床实验阶段。如苏州康宁杰瑞生物科技有限公司、上海思路迪生物技术有限公司、先声药业集团有限公司联合开发的全球首个皮下注射PD⁃L1抑制剂KN035获得了USFDA 晚期胆道癌的孤儿药资格，并于2020年12月获NMPA 生物制品上市许可申请受理，其相关适应证包括标准治疗失败的高微卫星不稳定（microsatellite instability⁃high，MSI⁃H）／错配修复功能缺陷（deficiency in mismatch repair，dMMR）晚期结直肠癌、胃癌及其他晚期实体瘤。和铂医药（苏州）有限公司用于治疗鼻咽癌的PD⁃L1 抗体HBM9167 的Ⅱ期临床试验获得了USFDA 批准并授予孤儿药资格。基石药业（苏州）有限公司用于治疗肝细胞癌的PD⁃1 抗体CS1003 的Ⅰ期临床试验正在澳洲、新西兰和中国同步进行。同时，以PD⁃1／PD⁃L1 类单抗药物为基础的双特异抗体的研发与试验也进入了快速增长期，国内已有超过20 个双特异抗体在研。在双特异抗体研发领域的生产厂家中可见多家已上市PD⁃1／PD⁃L1 类单抗药物生产厂家，如信达生物制药有限公司、江苏恒瑞医药股份有限公司等。同时，随着PD⁃1／PD⁃L1 类单抗药物国内上市厂家数的增多以及医保谈判的进行，新增的PD⁃1／PD⁃L1 类单抗药物申报厂家已明显减少。因此，PD⁃1／PD⁃L1 类单抗药物及双特异抗体研发的高水平大投入重复建设应引起相关监管部门重视。