血清总胆红素和氧化低密度脂蛋白与冠状动脉支架内再狭窄的相关性研究

黄鹤飞 向聪玲 赵金瑛 刘海峰 翟瑞洪

随着冠心病发病率逐年升高，经皮冠状动脉（下称冠脉）介入（percutaneous coronary intervention，PCI）治疗开展得越来越广泛。从最初的裸支架到现在的第二代药物涂层支架，支架内再狭窄（in-stent restenosis，ISR）的发病率从早期的15%~30%降至5%~10%，但由于目前ISR的确切机制仍不明确，无法从根本上预防ISR，同时现有研究认为ISR的发生、发展中有多种因素参与，包括支架植入技术、冠脉病变的性质、炎症、氧化应激等。本文旨在探讨血清总胆红素（total bilirubin，TBil）和氧化低密度脂蛋白（oxidized low density lipoprotein，ox-LDL）水平与ISR的相关性，现将结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选择2018年1月至2020年6月因冠心病在新昌县人民医院住院并行PCI的患者178例，其中男110例，女68例，年龄48～76（56.21±12.47）岁。经临床症状和冠状动脉造影明确冠心病诊断，所有诊疗均根据《2016年中国经皮冠状动脉介入诊疗指南》[1]。排除标准：严重肝肾功能不全、甲状腺功能亢进、严重感染性疾病、恶性肿瘤、重度心力衰竭未纠正以及自身免疫性疾病患者。本研究经过本院伦理委员会审核批准，所有患者及家属均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 一般资料收集 记录所有患者的吸烟、服用双联抗血小板药物及他汀类药物史，测量血压值。所有患者均禁食至少12 h，于入院次日凌晨采集空腹肘正中静脉血10 ml，使用美国雅培公司生产的C16000全自动生化免疫分析仪测量血脂、血糖、糖化血红蛋白、TBil、ox-LDL水平。

1.2.2 冠状动脉造影检查 所有患者均于PCI术后1年在本院血管造影室复查经桡动脉或股动脉冠脉造影，机型为荷兰飞利浦FD20。所有结果均经2位经验丰富的冠脉介入医生同时阅读分析，观察冠脉是否发生ISR，根据ISR定义[指经冠脉造影证实原支架内管腔直径再次狭窄≥50%，包括支架两端（距支架边缘≤5 mm）及支架内两处以上狭窄≥50%]分为ISR组和无ISR组。比较两组患者PCI术前冠脉分叉病变、弥漫性病变和慢性完全闭塞性病变，植入支架个数、长度和直径等指标。

1.3 统计学处理 采用SPSS 26.0统计软件。符合正态分布的计量资料以表示，两组间比较采用两独立样本t检验；非正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，两组间比较采用Wilcoxon秩和检验。计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验。采用多因素logistic回归分析PCI术后发生ISR的危险因素，采用ROC曲线分析TBIL、ox-LDL对ISR的预测价值。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较 冠状动脉造影结果显示ISR组55例，无ISR组123例。两组患者脉压、吸烟、TBil、ox-LDL及糖化血红蛋白水平比较，差异均有统计学意义（均P＜0.05），余指标差均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。

表1 两组患者一般资料比较

2.2 两组患者PCI术前冠脉病变和植入支架情况比较ISR组PCI术前分叉病变、弥漫性病变和CTO病变比例明显高于无ISR组，ISR组支架长度短于无ISR组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），两组支架个数和支架直径比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表2。

表2 两组患者PCI术前冠脉病变和植入支架情况比较

2.3 PCI术后发生ISR的多因素logistic回归分析多因素logistic回归分析显示，TBil、ox-LDL水平、吸烟、糖化血红蛋白均是冠心病PCI术后发生ISR的危险因素（均P＜0.05），见表3。

表3 PCI术后发生ISR的多因素logistic回归分析

2.4 血清TBil、ox-LDL预测ISR的ROC曲线分析血清TBil、ox-LDL预测ISR的AUC为0.696、0.943，95%CI：0.616～0.776、0.909～0.976，两指标对ISR均有一定的预测价值，ox-LDL的预测价值更高，见图1至图2。

图1 TBil预测ISR的ROC曲线

图2 ox-LDL预测ISR的ROC曲线

3 讨论

PCI是目前治疗不稳定心绞痛、急性心肌梗死的主要手段，近期效果明显，然而部分患者因ISR而症状反复，甚至出现急性冠脉事件危及生命。目前认为ISR是一个多因素协同的病理生理过程，包括以下几类因素[2-3]：（1）术前冠脉病变特点，如弥漫性病变、分叉病变、CTO病变等冠脉复杂病变，PCI过程中血管内皮的损伤更加严重，血管钙化、支架贴壁不良、冠脉内微血栓形成等原因，易导致出现ISR；（2）血管内持续的炎症反应；（3）血管本身的弹性回缩及重构；（4）植入支架的形状、长度、直径、厚度、数量、是否重叠及术后支架内最小管腔开放直径、支架断裂等；（5）介入术者的操作。其中内皮损伤是启动因素，炎症反应是关键环节，血管重塑导致ISR是最终结果[4]。支架植入和球囊扩张过程导致血管内皮损伤和斑块破裂，循环中的巨噬细胞及T淋巴细胞等炎性细胞迁移并黏附于损伤部位，产生多种生长因子、趋化因子、细胞因子，引起局部炎症反应，同时支架作为异物存在，诱发血管支架处持续慢性炎症反应。本研究结果显示，ISR组平均支架长度短于无ISR组，考虑与支架过短未完全覆盖病变，多个短支架叠加处支架层较厚，内皮细胞难以完全覆盖，从而导致持续的炎症反应，ISR发生率增加。同时ISR组分叉病变、弥漫性病变、CTO病变比例高于无ISR组，考虑与上述机制有关。脉压是反映全身大动脉硬化的指标，脉压越大，提示血管顺应性越差，导致动脉内膜中膜厚度变厚，全身血管弹性下降，增加冠状动脉粥样硬化的发生率，从而易导致ISR发生[5]。糖尿病患者由于持续存在的胰岛素抵抗，合并脂质代谢紊乱，更易出现动脉粥样硬化。Maayan等[6]的研究表明，在158例接受13个月血管造影随访的患者中，与非糖尿病患者比较，糖尿病患者ISR患病率高3倍（15.2%比4.7%），糖尿病患者的ISR发生率明显高于非糖尿病患者。Gao等[7]的研究发现，在ISR中，血糖控制欠佳患者（糖化血红蛋白≥7.0%）中薄帽纤维斑块检出率更高。本研究中ISR组糖化血红蛋白水平明显高于无ISR组，与文献报道相符。烟草对冠状动脉粥样硬化的影响已经被公认，烟草中的尼古丁、一氧化碳、焦油等可以导致冠状动脉内皮持续的炎症反应，Meta分析显示吸烟可导致ISR，术后戒烟可最大限度地避免ISR的发生[8]。本研究中ISR组患者每日吸烟支数明显高于无ISR组，但戒烟后能否减少ISR发生，仍需进一步研究证实。

TBil是内源性抗氧化剂，具有抗氧化作用，可阻止低密度脂蛋白氧化，抑制脂质过氧化，从而具有减缓动脉粥样硬化进展的作用[9]。许多研究表明，血清TBil水平与心血管疾病的风险呈负相关。TBil对心肌有较强的保护作用，兼有阻止脂蛋白沉积和抗脂质过氧化的作用，从而可减缓动脉粥样硬化形成[10]。陈金庆等[11]的研究表明，冠心病患者PCI术后血清TBil水平能够作为预测ISR的参考依据之一，准确性较高，具有重要的临床价值。本研究中ISR组TBil水平明显低于无ISR组，且TBil是PCI术后发生ISR的独立危险因素，并具有较高的预测价值，考虑与其抗氧化等细胞防御机制有关。

ox-LDL是天然的低密度脂蛋白经氧化修饰形成的脂蛋白，血浆中ox-LDL水平越高，冠状动脉狭窄程度越严重。何文军等[12]的研究发现，冠心病患者PCI术后血清ox-LDL水平升高对预测PCI术后ISR的发生具有一定价值。目前认为冠心病PCI术后血清高ox-LDL水平导致ISR的机制为ox-LDL与其抗体结合成免疫复合物，分别通过两条途径形成ISR：（1）免疫复合物直接损伤血管壁；（2）通过免疫介导，促进巨噬细胞摄取ox-LDL，向泡沫细胞转化，分泌相关的因子促进血管壁平滑肌细胞增殖，导致血管壁粥样硬化，进而形成ISR[13]。本研究显示，ISR组ox-LDL水平明显高于无ISR组，并对ISR的发生具有较高的预测价值，与文献报道相符。

综上所述，当冠心病患者PCI术后血清TBil水平降低、ox-LDL水平升高，提示易发生ISR，而且两者均对PCI术后发生ISR具有一定的预测价值。