嗜麦芽窄食单胞菌感染患者死亡危险因素的Meta 分析

屈玉华，陈凤鸣，范润平

（成都中医药大学附属医院肛肠科，四川 成都 610072）

嗜麦芽窄食单胞菌（stenotrophomonas maltophilia，SMA）是一种广泛存在于自然界中的不发酵糖革兰氏阴性杆菌。近年来，随着氟喹诺酮类、β-内酰胺类、氨基糖苷类抗菌药物使用及气管切开、静脉置管等侵入性操作的普遍应用，其感染率和临床检出率呈明显升高趋势，已成为医院感染中高发病率和高死亡率的致病菌[1]。2017 年CHINET 中国细菌耐药性监测数据显示，嗜麦芽窄食单胞菌占检出细菌的2.87%，占不发酵糖革兰氏阴性杆菌的11.9%，仅次于鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌[2]。由于其对多种抗菌药物天然耐药，给临床治疗和护理工作带来了巨大困难，其不仅延长患者住院时间，增加住院费用，还会导致患者死亡风险增加[3]。研究显示[4，5]，SMA 感染患者死亡率可达33.3%～65.1%。早期发现SMA 感染患者死亡危险因素，并及时采取干预措施，对于降低SMA 感染患者死亡率，改善患者预后具有重要意义。虽然国内外学者对SMA 感染患者死亡危险因素进行了探讨，但各研究的危险因素存在差异。因此，本研究对国内外SMA 感染患者死亡危险因素相关研究进行系统评价，旨在为临床工作提供早期预警，以降低SMA 感染患者病死率，改善患者预后，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准 ①国内外公开发表的关于SMA 感染患者死亡危险因素的文献；②研究类型：前瞻性或回顾性研究；③研究对象：根据SMA 感染后是否死亡分为死亡组和存活组；④死亡组和存活组有明确的暴露因素，且纳入研究至少包括1 项危险因素。

1.1.2 排除标准 ①病例报告、综述及动物实验；②无法获取全文或原始研究中未提供可利用数据；③重复发表的文献。

1.2 检索策略 计算机检索PubMed、Embase、Web of Science、CNKI、WanFang Data、CBM 数据库建库至2020 年3 月发表的关于SMA 感染患者的死亡危险因素的文献。检索方式采用自由词与主题词相结合的方式。中文检索策略为“嗜麦芽窄食单胞菌/SMA”“死亡/病死/预后”“危险因素/影响因素/高危因素/相关因素”等。英文检索策略为“stentrophomonas maltophilia/xanthomonas maltophilia/pseudomonas maltophilia/SMA”“mortality/attributable mortality”“risk factor/outcome/prognostic factors”等。

1.3 文献筛选和资料提取 由2 名研究者独立完成文题、摘要、全文筛选和资料提取，若遇分歧，则通过讨论或与第3 名研究人员协商后解决。资料提取内容包括：文题、作者、发表时间、样本量、死亡人数、死亡率、死亡危险因素、研究类型、诊断标准等。

1.4 文献质量评价 本研究采用纽卡斯尔-渥太华量表（The Newcastle-Ottawa Scale，NOS）进行文献质量评价，由2 名研究者按照评价标准独立评价每篇文献，若意见不同，则通过协商解决或寻求第3 方裁定。

1.5 统计学方法 采用RevMan5.3 软件对资料进行Meta 分析。若P＞0.1，I2＜50%，则研究间同质性较好，选用固定效应模型进行Meta 分析；反之，则研究间具有异质性，采用随机效应模型进行Meta 分析。计量资料选择加权均数差（weighted mean difference，WMD）作为合并效应量指标，计数资料选择比值比（odds ratio，OR）作为合并效应量指标。

2 结果

2.1 文献筛选结果 通过检索初步得到相关文献1712 篇，其中中文文献81 篇，英文文献1631 篇，按照文献纳入排除标准筛选后最终纳入16 篇文献，均为英文文献。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 纳入文献基本特征 纳入的研究中有14 篇为回顾性研究，2 篇为前瞻性研究。3 篇文献来自日本，3篇文献来自中国，3 篇来自韩国，2 篇来自土耳其，2篇来自法国，1 篇来自巴西，1 篇来自意大利，1 篇来自美国，共包含1449 例患者，其中死亡691 例。纳入文献NOS 评分为5～8 分。13 篇文献得分≥6 分，3篇文献得分＜6 分。纳入文献基本特征见表1。

表1 纳入文献基本特征

2.3 异质性检验结果 性别、APACHEⅡ评分、住院时间、Charlson 合并症指数、SOFA 评分＞6 分、住ICU、感染性休克、MODS、复数菌败血症、多菌性感染、急性髓性白血病、中性粒细胞减少症、造血干细胞移植、糖尿病、恶性血液病、血小板减少症、贫血、肝脏疾病、再生障碍性贫血、淋巴瘤、皮肤和软组织感染、腹腔内感染、尿路感染、机械通气、中心静脉置管、留置尿管、留置鼻胃管、手术、移植术后、化疗、肠外营养、使用免疫抑制剂、碳青霉烯类、氨基糖苷类、β-内酰胺酶类抑制剂、糖肽类抗生素等因素异质性较好（P＞0.1，I2＜50%），采用固定效应模型进行分析；年龄、心血管疾病、实体肿瘤、呼吸系统疾病、慢性肾衰竭、肺炎、导管、气管切开、糖皮质激素治疗、喹诺酮类、不恰当的抗生素治疗、血液透析、头孢菌素、复方磺胺甲恶唑等因素存在异质性（P＜0.1，I2＞50%），采用随机效应模型进行效应量合并。

2.4 Meta 分析结果 Meta 分析显示，APACHEⅡ评分、Charlson 合并症指数、SOFA 评分＞6 分、住ICU、感染性休克、MODS、中性粒细胞减少症、糖尿病、恶性血液病、血小板减少症、机械通气、中心静脉置管、留置尿管、留置鼻胃管、手术、肠外营养、碳青霉烯类、糖肽类抗生素是SMA 感染患者死亡的危险因素，见表2。

表2 SMA 感染患者死亡危险因素Meta 分析结果

表2（续）

2.5 发表偏倚分析 对Meta 分析纳入研究个数≥10个的影响因素进行发表偏倚检测。本研究对包含性别、住ICU、中性静脉置管3 个指标的纳入文献制作漏斗图，结果显示，性别因素漏斗图散点分布基本对称均匀，提示不存在发表偏倚；中心静脉置管、住ICU 漏斗图散点分布存在部分不对称，存在发表偏倚的可能性，见图2～图4。

图2 性别漏斗图

图3 住ICU 漏斗图

图4 中心静脉置管漏斗图

3 讨论

近年来，随着SMA 在世界范围内的广泛流行及对多种抗菌药物的天然耐药和获得性耐药，其已成为医院感染的主要病原体之一，SMA 耐药机制多而复杂，主要通过季铵盐化合物耐药基因、二氢叶酸合成酶和二氢叶酸还原酶、多重耐药外排泵、氨基糖苷类修饰酶等多种机制使细菌耐药[20，21]。目前，临床可选择的治疗SMA 的药物较少，给临床感染的防控和治疗带来极大困难。患者感染SMA 后预后较差，死亡率极高，Cho SY 等[10]研究显示，SMA 血流感染患者归因死亡率可达38.7%，严重威胁着患者生命安全。故明确SMA 感染患者死亡的危险因素，积极采取预防措施，对降低SMA 感染患者死亡率具有重要意义。本研究从患者一般情况、原发疾病、感染来源、侵入性操作、治疗因素、抗菌药物使用6 个方面对SMA 感染患者死亡危险因素进行系统评价，旨在为降低SMA 感染患者病死率提供循证依据。

3.1 嗜麦芽窄食单胞菌感染患者死亡危险因素

3.1.1 患者一般情况 本研究Meta 分析显示，APACHEⅡ评分、CCI、SOFA 评分＞6 分、住ICU、感染性休克、MODS 是SMA 感染患者死亡的独立预测因素。APACHEⅡ评分、CCI 和SOFA 评分系统是临床上常用的危重病病情评估系统，广泛应用于国内外，对判定危重患者病情严重程度及预测患者死亡风险具有重要意义[22]。APACHEⅡ评分与死亡率呈正相关，即分数越高，患者病情越重，死亡率也越高[23]。研究显示[24]，APACHEⅡ评分＞24 分时患者医院感染死亡率将增加4.892 倍。CCI 是预测急性肺栓塞患者30 d 全因死亡率的独立危险因素[25]。CCI评分每增加1 分，患者死亡风险将增加1.396 倍[26]。有报道显示[27]，入住ICU 24 h 内的SOFA 评分是院内死亡的独立危险因素。因此，对严重感染患者应第一时间测定APACHEⅡ评分、CCI 和SOFA 评分，积极采取治疗措施并动态监测评分变化趋势，以改善患者预后。研究显示[12，28]，住ICU、感染性休克和MODS 是SMA 感染患者死亡危险因素，与本研究结果一致。此类患者病情危重，基础状况差，侵入性操作频繁，各脏器功能严重下降，一旦感染SMA，死亡率明显增高。

3.1.2 原发疾病 本研究表明，与SMA 感染患者死亡相关的原发疾病测量指标包括中性粒细胞减少症、恶性血液病、血小板减少症、糖尿病。近年来，血液病患者SMA 感染导致的死亡率呈逐年增加的趋势，血液病患者多伴有粒细胞减少或缺失，免疫功能缺陷，放化疗后的骨髓抑制，广谱抗菌药物的使用等，容易引起多次或多部位感染，成为血液病患者常见的死亡原因之一[28]。持续的高血糖状态有利于SMA 的生长，同时降低患者白细胞的趋化作用、吞噬和杀菌能力，使机体防御功能减退，感染风险增加。

3.1.3 侵入性操作和治疗因素 本研究显示，与侵入性操作和治疗因素相关的死亡危险因素包括机械通气、中心静脉置管、留置尿管和鼻胃管、手术、肠外营养。机械通气破坏了呼吸系统的主动防御能力，使呼吸道黏膜纤毛清除功能降低，分泌物不能及时有效的被清除，易造成SMA 持久定植和繁殖，Hotta G等[13]研究表明，机械通气是SMA 感染患者死亡的独立危险因素（OR=7.8），与本研究结果相符。中心静脉导管技术是临床常用的一种侵入性诊疗手段，常用于危重患者肠外营养支持、补液、给药和血流动力学监测等，但其作为合成材料在血清中放置，大量蛋白会在短时间内吸附到导管表面，并形成纤维蛋白鞘，为SMA 提供很好的滋养层，因SMA 受纤维蛋白鞘的保护，可免受抗菌药物的杀菌作用和对抗吞噬细胞吞噬作用；此外，肠外营养是CVC 感染的良好媒介，高养分的生理环境为细菌的生长繁殖提供了有利条件，易导致导管相关性血流感染的发生，患者死亡率极高。本研究结果显示，留置胃管与SMA 感染患者死亡相关的合并OR值为2.75，留置胃管易使SMA 沿着胃管逆行向下定植于下呼吸道，同时，留置胃管使患者吞咽和咳嗽反射降低，痰液易淤积，不易清除，肺部感染发生率增加。手术和留置尿管会破坏人体皮肤和黏膜，导致机体防御屏障受损，为细菌入侵提供机会。

3.1.4 抗菌药物用药史 与抗菌药物使用相关的死亡危险因素包括碳青霉烯类抗生素和糖肽类抗生素。SMA 对碳青霉烯类和糖肽类抗生素天然耐药，研究显示碳青霉烯类药物治疗SMA 死亡率最高为20%，有效率最低为53.3%[20]。长期暴露于此类抗生素可促进SMA 的生长和加重感染。因此，临床应根据药物敏感试验选择合适的抗菌药物，应关闭或尽量缩小细菌“突变选择窗”，并采用联合用药，以便更好地控制细菌耐药。

3.2 本研究局限性 目前国内外关于SMA 感染患者死亡危险因素的研究文献不多，导致部分影响因素如简化急性生理评分Ⅱ、呼吸机相关性肺炎等无法进行有效合并，不能全面评估SMA 感染患者死亡的危险因素，分析结果在一定程度上存在局限性；本研究的检索语种为中文和英文，可能存在选择偏倚；部分影响因素指标的文献数量较少，无法明确其与SMA 感染后死亡的相关性。因此，建议今后开展更多高质量的前瞻性研究进一步明确SMA 感染患者死亡的危险因素。

本研究Meta 分析显示，APACHEⅡ评分、留置中心静脉导管、MODS、SOFA＞6 分、置鼻胃管、Charlson 合并症指数、机械通气、中性粒细胞减少症、肠外营养、留置尿管、手术、使用碳青霉烯类抗生素和糖肽类抗生素、糖尿病、感染性休克、血小板减少症、恶性血液病、住ICU 是SMA 感染患者死亡危险因素的独立危险因素。临床医护人员可参考本研究结果，加强对SMA 感染患者的评估与管理，采取科学的预防措施，改善患者预后，降低其死亡风险。