营养控制状态评分对肺癌预后的预测价值研究进展

杜 丹，陈宝杰，李贤富

(川北医学院附属医院肿瘤科，四川 南充 637000)

肺癌是当今全球范围内发病率和病死率均占首位的恶性肿瘤[1]。在我国，肺癌发病率和病死率同样位居首位[2]。目前有研究[3-4]认为，包括肺癌在内的恶性肿瘤的发生、发展并不是一个局部问题，而是涉及多因素、多阶段的复杂过程。目前肺癌治疗方式很多，手术、放疗和化疗、靶向治疗、免疫治疗等综合治疗方法全面发展，但患者预后仍然较差[5]。探讨预后指标对于指导选择和优化治疗方案以及预测疾病预后具有重要意义，因此肺癌预后的预测因素研究一直受到高度重视。近期，营养控制状态(Controlling nutritional status，CONUT)评分已被作为多种癌症的预后因素，可能是泌尿系统癌症的有效预后指标[6]，也有报道CONUT评分在胃癌[7]、肝细胞癌[8]和结直肠癌[9]的预后价值。CONUT评分对肺癌预后的预测作用也逐渐引起大家的重视。

1 CONUT评分概述

越来越多的研究[10-13]表明，全身炎症反应和营养不良与多种恶性肿瘤的不良预后密切相关，中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)、血小板与淋巴细胞比值(PLR)、C-反应蛋白与白蛋白比值(CAR)、淋巴细胞与单核细胞比值(LMR)、晚期肺癌炎症指数(ALI)等炎症指标和预后营养指数(PNI)均与肺癌预后预测相关。

另一个重要指数是CONUT，其综合评估血清白蛋白、总淋巴细胞计数和总胆固醇三个参数。白蛋白既是人体营养状况的评价指标之一，也是介导急性期炎症反应的重要因素[14]。研究[15]已证实，抗肿瘤治疗前白蛋白含量较低，患者预后较差，且白蛋白含量的变化还与肿瘤分期密切相关，可反映恶性肿瘤患者的病情进展情况[16]。淋巴细胞在肿瘤免疫中发挥着非常重要的作用，其数量减少和功能缺陷表明免疫系统减弱[17]。胆固醇可通过共价修饰包括Hedgehog和Smoothened 在内的蛋白质[17-18]，并通过促进特殊膜微域的形成来调节参与肿瘤发生和发展的信号通路[19-20]。与前所述指标相比，CONUT不仅关注血清白蛋白、总淋巴细胞计数，还关注总胆固醇浓度，是反映免疫状况、营养状况以及机体炎症的综合指标。通过监测患者血清白蛋白、总淋巴细胞计数和总胆固醇浓度，按文献[21]给出的CONUT评分量表，总分从低到高，将CONUT分为正常(0～1分)、轻度(2～4分)、中度(5～8分)和重度(9～12分)4个等级。

2 CONUT评分在肺癌预后预测中的作用

2.1 早期可手术肺癌 早期肺癌患者手术后预后仍比其他恶性肿瘤差，Ⅰ期非小细胞肺癌(NSCLC)患者根治性手术后有10%～20%仍有复发和死亡[22]。关于此类术后复发患者，疾病预后的预测、预后指标的探讨具有重要意义。据一项回顾性研究[21]报道，将108例可手术的肺鳞状细胞癌患者分为低CONUT评分组(总分0或1分)和高CONUT评分组(总分数≥2分)，结果高CONUT评分组5年无病生存期(DFS)明显短于低CONUT评分组，5年总生存期(OS)亦明显差于低CONUT评分组。多因素分析显示，CONUT评分是影响可手术切除肺鳞状细胞癌患者DFS和OS的独立因素。另一项研究[23]选取138例TNM分期为Ⅰ期的NSCLC患者，经单因素和多因素Cox回归分析，术前CONUT评分是影响预后的独立因素。在无复发生存期(RFS)、肿瘤特异性生存期(CSS)和OS的Kaplan-Meier分析中，通过Log-Rank检验，高CONUT评分组RFS、CSS和OS均显著低于低CONUT评分组。术前营养和免疫状况不仅与术后并发症有关，还与恶性肿瘤患者长期预后有关[24-26]。因此，在早期可手术肺癌患者中，术前CONUT评分是影响预后的独立因素，高CONUT评分组RFS、DFS、CSS和OS均显著低于低CONUT评分组，提示预后不良。

2.2 晚期肺癌 多数肺癌患者就诊时，已失去手术治疗的机会，特别是小细胞肺癌(SCLC)。SCLC约占肺癌的15%，占所有癌症的11.6%[27-28]。SCLC具有更强的生物学特性，往往生长更快，转移更早[27]，因此预后预测对临床治疗非常重要。Yilmaz等[29]将216例SCLC患者分为低CONUT评分组(总分数0或1分)和高CONUT评分组(总分数≥2分)，采用Cox回归分析评估患者疾病无进展生存期(PFS)和OS，结果高CONUT评分组PFS和OS明显低于低CONUT评分组；单因素分析中，CONUT评分对PFS和OS均有显著影响；经多因素分析，诊断时的CONUT评分亦是影响PFS和OS的独立因素。Ohba等[30]将32例晚期NSCLC患者分为低CONUT评分组(总分≤2分)和高CONUT评分组(总分>2分)，结果高CONUT评分组PFS和OS明显低于低CONUT评分组。因此，对于晚期肺癌患者，无论是SCLC还是NSCLC，CONUT评分均发挥重要作用，高CONUT评分组PFS和OS均显著短于低CONUT评分组，提示预后不良。

2.3 接受分子靶向治疗的肺癌 分子检测已成为NSCLC管理的一个重要组成部分，表皮生长因子受体、鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌同源体B1和酪氨酸激酶受体突变的检测以及人类间变性淋巴瘤激酶、神经营养性酪氨酸受体激酶易位的分析已被纳入NSCLC诊断标准，吉非替尼、奥希替尼、克唑替尼等激酶抑制剂已在临床常规使用[31]。Akamine等[32]将109例不同TNM分期肺腺癌患者分为低CONUT评分组(总分0分)和高CONUT评分组(总分数≥1分)，对高CONUT评分组患者EGFR表达状态进行检测后发现高CONUT评分组与野生型EGFR突变状态显著相关，高CONUT评分组患者5年DFS和OS明显短于低CONUT评分组，表明CONUT评分是影响分子靶向治疗肺癌患者预后的独立因素。

2.4 接受放射治疗的肺癌 无论是NSCLC还是SCLC，放射治疗在肺癌全程管理中起着十分重要的作用。对于高龄患者，立体定向放射治疗(SBRT)是早期不能或不愿手术肺癌患者的标准治疗模式[33-35]，探讨CONUT评分在放射治疗肺癌患者中的预测作用尤为重要。Li等[36]回顾性分析了93例接受放射治疗的SCLC患者，发现随着CONUT评分由正常到轻度营养不良，OS下降，高CONUT评分组OS明显低于低CONUT评分组。

2.5 接受免疫治疗和(或)化疗的肺癌 近年来，免疫治疗在NSCLC患者中的重要性逐渐被报道。无论是单用免疫治疗还是联合化疗，免疫治疗已成为大多数转移性肺癌患者的标准治疗方案[37]。一项关于接受帕博利珠单抗单药治疗NSCLC的单中心回顾性研究[30]指出，CONUT评分是对帕博利珠单抗反应的独立预测因素。目前一项旨在探讨CONUT评分在免疫治疗晚期NSCLC患者中预测作用的前瞻性多中心观察性研究[38]于2020年注册并开始研究，最终分析将于2025年完成，期待有更明确的结果。现有研究表明，在免疫治疗的基础上联合放射治疗，可使更多肺癌患者获益。KEYNOTE-001和PACIFIC试验都证明了序贯放疗联合免疫治疗的可行性和有效性。同步放化疗联合德瓦鲁单抗可改善Ⅲ期NSCLC患者中位无进展生存期(mPFS)和OS，并提高3年OS[39-40]。Theelen等[41]研究也证实，SBRT联合免疫治疗显著提高了mPFS和OS；PEM bro-RT Ⅱ期试验结果表明，帕博利珠单抗联合SBRT可显著增加PD-L1阴性NSCLC患者OS。在免疫治疗基础上增加放疗，患者OS得到提高，这与放疗和免疫检查点抑制剂(ICI)协同作用于机体免疫系统密切相关。目前已有回顾性研究[30]表明，CONUT评分是免疫治疗肺癌患者预后的独立预测指标，故继续探讨CONUT评分在免疫联合放射治疗肺癌患者中的预测作用亦十分重要。

3 结 语

肺癌的恶性程度较高，且很多患者确诊时病情分期较晚，生存率低，缺乏有效的预后评价指标，预后预测对临床治疗非常重要。肺癌患者的预后不仅取决于肿瘤本身，还和患者营养及免疫状态密切相关，是涉及多因素、多阶段的复杂过程。CONUT评分是反映免疫状况、营养状况以及机体炎症的综合指标，有望成为不同病理类型、不同TNM分期、不同治疗模式肺癌患者预后的一个新的预测指标，但目前以回顾性研究为主，亟待更多前瞻性研究进一步证实。