苓桂术甘汤治疗心力衰竭研究进展

周 媛，李启注，徐京育

(1.黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨150040；2.黑龙江中医药大学附属第一医院，黑龙江 哈尔滨 150040)

心力衰竭(Heart failure，HF)是指各种原因导致的心脏收缩功能和(或)舒张功能减退，临床以体循环淤血和肺循环淤血为主要表现，需长期治疗，影响患者的生活质量。有调查表明，2012-2015年≥35岁成年人中，心力衰竭患病率较2000年增加了44.0%，单纯西药治疗会造成离子紊乱、利尿剂抵抗、肾功能损害、心律失常等不良反应[1]。中医可发挥整体观念和辨证论治的优势，缓解患者症状，减少不良反应，提高生活质量。近年来，大量研究表明，苓桂术甘汤加味、苓桂术甘汤联合其他方剂、苓桂术甘汤联合西药、苓桂术甘汤联合温针灸可增加临床治疗心力衰竭的疗效。本文就苓桂术甘汤治疗心力衰竭的临床应用进行总结，以期对心力衰竭的临床治疗有所帮助。

1 苓桂术甘汤的来源

苓桂术甘汤首见于张仲景《伤寒论·辨太阳病脉证并治》第67条“伤寒若吐、若下后，心下逆满，气上冲胸，起则头眩，脉沉紧，发汗则动经，身为振振摇者，茯苓桂枝白术甘草汤主之。”这是伤寒表证误用吐下之法导致脾胃受损，运化失职，水饮内停，上逆于心而出现心悸头眩的治疗方剂。张仲景在《金匮要略·痰饮咳嗽病脉证并治第十二》对苓桂术甘汤亦有描述“心下有痰饮，胸胁支满，目眩，苓桂术甘汤主之。”此为饮停心下，阻碍气机，导致浊阴弥漫于胸胁和清窍，出现胸胁支满、头昏目眩的治疗方剂。苓桂术甘汤证以心悸头眩、胸胁满闷不舒为主症，与心力衰竭的胸闷气短、活动耐力下降等症状一致。《医门法律》和《医宗金鉴》也提及了苓桂术甘汤，指出苓桂术甘汤可温通阳气利小便以去痰饮。

2 苓桂术甘汤的组方分析

苓桂术甘汤由茯苓、桂枝、白术、甘草四味药组成，在《伤寒论》中其配伍比例为4∶3∶2∶2，在《金匮要略》中为4∶3∶3∶2。《医宗金鉴》中提到“茯苓淡渗，遂饮出下窍，因利而去，故用以为君。桂枝通阳输水，走皮毛，从汗而解，故以为臣。白术燥湿，佐茯苓消痰以除支满。甘草补中，佐桂枝建土以制水邪也。”方中以茯苓为君药，健脾利水，淡渗化饮；桂枝为臣药，温阳化气；白术为佐药，健脾燥湿；炙甘草作用有三，一为配桂枝以辛甘化阳，温补中阳；二为配白术以益气健脾，培土治水；三为调药和中之效[2-3]。

现代医学研究发现茯苓具有利尿、保肝、镇静、免疫调节、抗炎、抗肿瘤、降血脂的作用[4]；桂枝有抗炎、抗病毒、抗肿瘤、抑菌的作用[5]；白术具有保护神经、抗肿瘤、抗炎、改善胃肠道功能、保护肝脏细胞、免疫调节、抗血栓、抑菌的作用[6]；甘草具有抗炎、抗肿瘤、抗病毒、保肝等作用[7]。

3 心力衰竭的病因病机

西医认为心力衰竭的基本病因为心肌损害、心脏负荷过重、心室前负荷不足，诱因有感染、心律失常、血容量增加、过度体力消耗或情绪激动、治疗不当及原有心脏病加重或并发其他疾病等[8]。其发病机制为Frank-Starling机制、交感神经兴奋增强、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(Renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)激活及其他神经内分泌紊乱。现代医学多用血管紧张肽转换酶抑制剂(Angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI)/血管紧张肽受体阻断剂(Angiotensin receptor blocker，ARB)、β受体阻滞剂、醛固酮拮抗剂、强心剂、利尿剂等药物治疗心力衰竭[9]。

传统医学认为心力衰竭属中医“心悸”“心痹”“心胀”“水肿”等范畴。《黄帝内经》首次描述了心衰病的症状“心胀者，烦心短气，卧不安”。关于病机的描述见于《诸病源候论·心病候》“心气不足则胸腹大，胁下与腰相引痛，惊悸，恍惚……是为心气之虚也”说明病机为本虚标实，本虚即为心气亏虚，标实为水饮内停。心气虚弱可致血行推动无力，出现血瘀；心气虚弱还可导致气不化水，水饮内停；同时津血同源，血不利则为水，可致水饮生成[10]。《慢性心力衰竭及中西医诊疗专家共识》将心衰病机概括为“虚”“瘀”“水”三端，针对其发病机制现代医家提出了“益气、活血、利水”为“治法金三角”[11]。

4 现代医家应用苓桂术甘汤治疗心衰

针对心衰病“虚”“瘀”“水”的病理机制，苓桂术甘汤可通过温阳化饮的功效治疗心衰。有医家认为以桂枝为君可以更好的发挥其治疗心力衰竭的功效，桂枝既能温心阳以制肾水，又能助心阳推动血行[12]。王庆国教授化裁苓桂术甘汤，总结多个方剂治疗“水心病”，分别为苓桂杏甘汤、苓桂杏苡汤、苓桂茜红汤、苓桂参附汤、苓桂二陈汤、苓桂三参汤、五苓散及春泽煎，针对兼有阻碍肺气者、兼夹湿浊者、血脉瘀滞者、阳虚较重者、兼有痰浊者、气虚较重者[13]。毛德西教授认为由痰饮以期心痛、心悸、怔忡、眩晕等可用苓桂术甘汤治疗[14]。急性心力衰竭可根据是否存在瘀血和低灌注表现分为干暖型、湿暖型、干冷型及湿冷型。有医家认为干暖型心衰可应用茯苓杏仁甘草汤治疗，湿暖型心衰可应用苓桂术甘汤和木防己汤治疗[15]。

5 苓桂术甘汤治疗心衰的作用机制

近年来，有研究表明心力衰竭与炎症反应密切相关，当心肌损伤时，免疫系统激活，释放大量炎症因子，激活心肌成纤维细胞，导致心肌细胞代谢异常，心肌细胞变性、坏死，引起心肌纤维化[16]。李白雪等[17]研究表明苓桂术甘汤可降低心力衰竭大鼠心脏组织核转录因子-κB(NF-κB)，并以此推测苓桂术甘汤的作用机制与调节NF-κB介导的炎症信号通路相关。

心力衰竭与氧化应激反应相关，心力衰竭时活性氧(Reactiveoxygenspecies，ROS)浓度过量，脂质过氧化物过量，丙二醛(Malondialdehyde，MDA)水平增高，加剧细胞膜损伤，导致心肌收缩和舒张功能恶化[18]。汤同娟等[19]研究表明，苓桂术甘汤含药血清可降低过氧化氢(H2O2)诱导H9c2心肌细胞的ROS含量、促进核因子E2相关因子2(Nrf2)核转位、降低B淋巴细胞瘤-2基因-同源性3(BNIP3)表达，推测苓桂术甘汤可调节Nrf2/BNIP3信号通路，减轻心肌细胞氧化应激损伤。心力衰竭的发生与RAAS系统相关。寇林利等[20]研究发现苓桂术甘汤可降低心力衰竭大鼠BNP、血管紧张素Ⅱ(Ang-Ⅱ)及内皮素1(ET-1)水平，并将上述指标与二维斑点纵向应变绝对值进行相关性分析，结果证明苓桂术甘汤可调控RAAS系统，改善心力衰竭。

6 苓桂术甘汤的临床应用

6.1 加味苓桂术甘汤 苓桂术甘汤主要用于治疗心衰病阳虚水泛证的患者，但心衰患者往往兼有血瘀、气虚、水湿、痰浊等证，应辨证论治，酌情加入活血、益气、利水、化痰等药物，发挥中医“整体观念，辨证施治”的优势。

史珍珍等[21]研究发现基础治疗加用苓桂术甘汤加丹参、制附子、桃仁、薤白比单纯基础治疗改善慢性心力衰竭疗效更佳，能够降低中医证候积分、升高左室射血分数(LVEF)、减少左室舒张末期直径(LVEDd)和左室收缩末期直径(LVESd)、降低血清氨基末端脑钠尿肽前体(NT-proBNP)和可溶性生长刺激表达因子-2(sST2)。李杰等[22]发现苓桂术甘汤加用附子、生姜、白芍可降低心脑阳虚证慢性心衰患者脑钠肽(BNP)、提高LVEF、缩短胃排空时间，且疗效优于莫沙必利。方荣等[23]研究表明苓桂术甘汤加用益母草、猪苓、马鞭草、泽兰、泽泻可增加老年急性心衰患者LVEF和24 h尿量、降低LVESV、LVED及BNP、红细胞分布宽度(RDW)。高蕊等[24]临床研究发现苓桂术甘汤加用黄芪、淫羊藿、丹参、桃仁、人参、炒葶苈子、车前子等可改善肾虚血瘀型慢性心力衰竭合并利尿剂抵抗患者中医证候积分，增加24 h尿量，增加LVEF、6分钟步行距离，降低血清BNP，且疗效优于西医常规抗心衰治疗方案。

6.2 苓桂术甘汤联合其他方剂 心力衰竭患者瘀血重者可合用血府逐瘀汤，增加活血化瘀之效；阳虚较重者可合用真武汤，增加温阳化饮之效。金光明[25]研究发现与常规治疗组相比，真武汤合苓桂术甘汤治疗老年心力衰竭的总有效率高、临床症状消失时间短，血清BNP、NT-proBNP、TGF-β1水平下降幅度大。姚岚等[26]研究发现血府逐瘀汤合苓桂术甘汤可改善心肾综合征患者LVEF、LVEDd及LVESd，且明显优于常规治疗加氟哌噻吨美利曲辛片组。高昕等[27]研究表明补阳还五汤合苓桂术甘汤加减可治疗心力衰竭，升高LVEF，降低LVEDD，且明显优于对照组(常规治疗)。

6.3 苓桂术甘汤联合西药 任欣等[28]临床研究发现苓桂术甘汤加减联合托拉塞米可降低心力衰竭患者黏结蛋白聚糖4(Syndecan-4)、NT-proBNP、肌酸激酶同工酶(CK-MB)及左心房前后径(LAD)，升高胰岛素样生长因子Ⅰ(IGF-Ⅰ)和LVEF，并且治疗效果明显优于对照组。

6.4 苓桂术甘汤联合针灸治疗 庄海春等[29]研究发现苓桂术甘汤联合温针灸内关、肾俞、命门治疗慢性心力衰竭疗效明显优于常规治疗组，且其降低LVESd、BNP、内皮素-1(ET-1)，升高LVEF、一氧化氮(NO)的效果优于常规治疗组，推测苓桂术甘汤联合温针灸可改善心力衰患者心脏功能、心室重塑及血管内皮功能。

7 总结与展望

心力衰竭是各种心血管疾病的终末阶段，具有患病率高、再住院率高、预后差的特点，在我国其5年生存率仅为34%。近年来心力衰竭的治疗取得了突破性的进展，但是有一定的局限型，长期用药容易引起离子紊乱、利尿剂抵抗、肾功能损害、心律失常等不良反应。

中医认为心衰病的发病机制与“正虚”“血瘀”“水饮”相关，苓桂术甘汤能够健脾利水，温阳蠲饮，从而治疗心衰病。临床上，对于血瘀较重的患者可加用桃仁、丹参等，也可合用桂枝茯苓丸后血府逐瘀汤以增加活血化瘀的功效；针对气虚较重者可加用人参、黄芪，以增加益气的功效，阳虚较重者可加用制附子、淫羊藿等，也可合用参附汤，以增加温阳的功效；水饮较重者可加用泽兰、泽泻、车前子、葶苈子等，也可联用真武汤，以增加利水消肿的功效。温针灸选取内关、肾俞、命门，这些具有温经通脉，行气活血，温阳化饮作用的穴位。苓桂术甘汤联合温针灸治疗心衰亦是遵循“益气、活血、利水”的治疗原则，增强疗效。苓桂术甘汤可增加心衰患者LVEF，降低血清BNP、NT-proBNP、LVEDd，可见苓桂术甘汤可改善患者心室重构。心力衰竭患者常存在心肌损伤、利尿剂抵抗、消化不良等问题，苓桂术甘汤可保护心肌细胞、增加24 h尿量、提高胃动力。

有大量研究表明，苓桂术甘汤具有抗炎症反应、改善心室重塑、调控RAAS系统的药理作用，与心力衰竭的发病机制相对应。心力衰竭的发生与众多基因、蛋白质、信号通路相关，目前对苓桂术甘汤治疗心力衰竭的药理作用研究尚不明确，对其作用位点需要进一步研究。