桃红四物汤抗胶质瘤的研究进展

黄瑾翔 周晓蓉 许鲁宁

(1 第二军医大学上海长征医院 上海 200003 2 福建医科大学附属三明第一医院 福建 三明 365001)

胶质瘤是一种起源于神经胶质细胞的恶性肿瘤。胶质瘤的发病率占中枢神经系统肿瘤所有恶性肿瘤的40%，具有高度的侵袭性和浸润性[1]。患者五年生存率<10%。目前胶质瘤的主要治疗方式主要是以手术、放化疗为主，但是总体的疗效还是不乐观。在中医上，胶质瘤作为脑瘤的一种，在历代中医文献上并未见记载，但其可归属于“头痛”、“痫症”、“眩晕”、“厥逆”等范畴。目前，中医药治疗胶质瘤基本趋向于祛邪与扶正、辨病与辩证相结合，重视病期与分阶段治疗的方法。

桃红四物汤在中医发展史上应用非常广泛。元代王好古《医垒元戎》拟方四物汤((当归、川芎、白芍、熟地黄)加桃仁、红花，亦称之为加味四物汤。用于治疗内有瘀血或血瘀腰痛。清代吴谦《医宗金鉴》将加味四物汤更名为桃红四物汤。全方中化瘀生新是较为显著的特点，有养血行气止痛、祛瘀活血的双重功效[2,3]。现代药理学表明，桃红四物汤具有降血脂、扩血管、抗炎、抗氧化、神经保护、抗突变和抗射线损伤等多方面作用[4]。在抗肿瘤方面，已有研究报道桃红四物汤可减少肿瘤血管及淋巴管生成，改善局部癌组织的微环境和微循环，从而起到一定的抗肿瘤疗效。目前，已有学者发现桃红四物汤具有抗胶质瘤作用。随着研究的深入，对桃红四物汤抗胶质瘤的作用及机制逐渐得到认识，本文拟从桃红四物汤在抗胶质瘤中的应用和桃红四物汤主要单味成分在胶质瘤的治疗作用进行论述。

1 桃红四物汤在抗胶质瘤中的应用

赵晓平[5]在治疗胶质瘤时以“培元、惑痰、通瘀”的诊疗思路将胶质瘤分为多型，在治疗时常豁痰和化瘀并用。研究表明痰瘀互结者常常伴随着微循环环境障碍、毛细血管改变以及血液流学改变等状态，为瘀痰致病提供了现代医学理论基础。赵小平提出舌质紫黯、脉弦涩者，治致必兼瘀，治疗时除了常规的使用桃仁、红花、川芎活血化瘀外，同时可加味活血化瘀之虫类药以增其效。黄良文[6]的研究表明活血化瘀类处方桃红四物汤具有抑制胶质瘤干细胞的侵袭扩增作用，其机制与抑制CXCR4的生成有关。

2 桃红四物汤主要单味成分在胶质瘤的治疗作用

桃红四物汤中君药为桃仁和红花，可以活血化瘀和活血行气；臣药为当归和川芎，可以助君药活血通络、祛风止疼。佐药为赤芍和熟地黄，能够滋阴补血，同时具有抑制各药过辛过燥的功效[7]。韩家密[8]研究加味桂芝乌苓汤对胶质瘤的作用，加味药材为桃仁和红花，二者立法在于“久病入络”、“久病必瘀”的学术观点，两药疏通经络，促进诸药的运行。

2.1 红花 在《草本汇言》中将红花描述为“破血行血、和血调血之药”，活血作用极强。李时珍在《本草纲目》中将其描述为：“能行男子血脉，通女子经水。多则行血，少则养血”[9]。羟基红花黄色素A是红花抗肿瘤作用的主要成分，多项研宄表明羟基红花黄色素A对人体多个部位的肿瘤都具有抗肿瘤活性。袁玉梅等亦发现羟基红花黄色素A具有抑制U251细胞的增殖、迁移、侵袭的作用，并且该作用可能与下调MMP-2和MMP-9两种蛋白有关[10]。

2.2 桃仁 桃仁在本方中有活血祛瘀的功效，《本经逢源》记载其为“血瘀血闭之专药”，同时具有生血活络的作用[11]。有研究表明桃仁中的苦杏仁苷成分很不稳定，易水解生成苯甲醛和氢氰酸，二者具有止疼作用，对癌症晚期的患者研究发现苦杏仁苷确实能够缓解癌症疼痛和改善症状的作用[12]。

2.3川芎 川芎具有活血行气、祛风止痛的功效。有研究发现川芎可以直接透过血脑屏障，低浓度的川芎对多种化疗药有增敏作用，可增强化疗药杀伤肿瘤细胞的作用[13]。Chen等[14]研究发现，川芎嗪(TMP)具有抑制关键趋化因子CXCR4的表达，保护脑神经细胞，抑制胶质瘤的作用。通过胶质瘤-神经元共培养系统，进一步证实了TMP在抑制胶质瘤细胞和保护脑神经细胞方面的活性。吴海霞等[15]研究发现川芎挥发油联合替莫唑胺后大鼠肿瘤体积显著减小，可能与其下调P-gp蛋白的表达有关，从而发挥协同抗胶质瘤的作用。

2.4当归 当归具有补血活血、调经止痛、润肠通便的功效。有研究报道当归多糖(Aps)可显著抑制U251细胞生长、增殖，诱导其凋亡。Aps可有效抑制细胞调节因子(如cycdlins B、cycdlins D1、cycdlins E)和Bcl-2的表达，促进Bax和裂解的胱天蛋白酶3表达增加，抑制TGF-β信号通路以及刺激E-钙-粘蛋白的表达，进而抑制细胞生长，发挥抗胶质瘤作用[16]。

2.5 白芍 白芍具有养血调经、敛阴止汗、柔肝止痛等功效，其化学成分芍药苷可以通过直接靶向到TLR4进一步调节TLR4/triad3A依赖从而导致TLR4蛋白降解。同时，其也可以通过靶向转运蛋白18kDa进一步抑制胶质瘤细胞生长增殖进而发挥抗肿瘤作用[17,18]。

小结

目前，中医药在脑胶质瘤综合治疗中的作用已越来越得到重视，对比单纯西医治疗，中医药在稳定病灶，改善症状，防治复发，提高生活质量以及延长患者生存期方面显示出明显的疗效和优势。桃红四物汤中桃仁苦降导下，红花辛散温通，二者相须为用是强劲的破血之品；熟地黄、当归甘温柔润，白芍敛阴益营柔肝，三者共为补血调血之要药；川芎辛散温通，既入血分又入气分，能行血中之气[2]。中医认为胶质瘤属于“本虚标实”之证，病位于脑，肝肾脾相关，肾脑两虚即为本虚，肝阳炽盛及痰淤则为标实，其重要病机为“气虚染毒以致淤”[8]。桃红四物汤的活血祛瘀、扶正祛邪与之病症相符。且患者长期化疗时会产生一定的毒副反应，如胃肠道反应、脱发、骨髓抑制等，桃红四物汤方中桃仁和当归能够有效改善患者的胃肠道功能，减少胃肠道反应的发生。而熟地黄和白芍能够有效调节进行免疫调节，改善骨髓造血功能，减少白细胞和血小板的减少，提高患者的免疫功能[19]。

综上所述，桃红四物汤配方合理，可作为胶质瘤放化疗的辅助治疗药物，起到对放化疗药物的增效增敏作用。且能够减少胶质瘤患者长期放化疗的不良反应，有效改善胶质瘤患者的生存质量。