肺栓塞的诊断与治疗研究进展

侯顺欣 姜海明

（1 滨州医学院第二临床医学院，山东 烟台 264000；2 滨州医学院烟台附属医院重症医学科，山东 烟台 264199）

1 肺栓塞的危险因素

肺栓塞栓子主要源于下肢深静脉血栓形成（DVT），PE和DVT合称静脉血栓栓塞症（VTE），其实质是同一疾病过程在不同部位、不同阶段的表现。因此二者具备相同的危险因素，即静脉血液滞缓、静脉血管内皮受损和血液高凝状态，能引发上述情况的危险因素均为肺栓塞的危险因素。常见的危险因素包括：高龄、肥胖、吸烟、手术、创伤或骨折、恶性肿瘤、中心静脉置管、抗磷脂抗体综合征、肾病综合征、真性红细胞增多症、口服避孕药、妊娠期、长期航空或乘车旅行等，其中，年龄是一个独立的危险因素，随着年龄的增长肺栓塞的发病率呈上升趋势。除此之外，还存在蛋白C缺乏、蛋白S缺乏、抗凝血酶缺乏、纤溶酶原缺乏等遗传性危险因素。

2 肺栓塞的诊断

2.1 临床表现 肺栓塞临床表现特异性低。临床上大多数患者就诊时以呼吸困难为主要症状，往往表现为活动后加重，休息时减轻；约半数患者以胸痛为主要表现[1]。因此，当患者以突发的无明显诱因的呼吸困难、胸痛、心悸、晕厥、咯血、咳嗽、单侧下肢肿胀或双下肢不对称性肿胀、疼痛、休克等（上述症状可出现一个或联合出现）为主要临床表现就诊时，应将肺栓塞考虑在内，进一步通过实验室检验指标、辅助检查及临床评分加以验证[1]。

2.2 临床患病可能性判断 为了对肺栓塞做出早期评估和治疗，国内外一些肺栓塞预测评分系统应运而生。Wells评分是目前对PE诊断较为常见及灵敏度较高的评分系统，其诊断肺栓塞的敏感性和特异性分别为94.50%和51.00%[2]，并且已经得到了广泛的临床验证。在急诊科的年轻群体中适用性更好。Girardi等[3]的回顾性研究显示Wells评分在危重患者中预测肺栓塞敏感性仅为40.00%。Geneva评分是另一种预测PE的评分系统，其评估内容及方法与Wells评分相似，李文玲等[4]的研究表明Geneva评分的敏感性为79.10%，特异性为37.00%，相比于Wells评分系统，Geneva评分诊断率相对稍低，研究同时表明Geneva评分在国人肺栓塞诊断中特异性不高。第3种常用评分系统为Padua评分系统，主要用于住院期间患者是否接受静脉血栓栓塞事件预防决策的制定[5]，对避免一些不必要的影像检查有一定的帮助，其变量有一定的主观性。另外一种临床应用广泛的是Carprini评分系统，在内科、外科手术患者中均有应用，且敏感性高，对老年患者有更好的预测价值。近些年，一种新的评分系统在临床上得到了应用，即YEARS评分，主要用来管理疑似肺栓塞的患者[6]，可用于评估疑似肺栓塞患者发生急性肺栓塞的可能性，且安全性较好，有更好的阴性预测值。

2.3 实验室检查

2.3.1 D-二聚体 纤维蛋白单体与激活因子Ⅲ结合，而后在纤溶酶催化作用下水解生成的降解产物，即为D-二聚体，是一种纤溶过程特异性的标志物。D-二聚体主要体现纤维蛋白的溶解作用。当体内继发性溶解功能亢进时往往出现D-二聚体数值增高，提示与血栓性疾病有关[7]。D-二聚体对血栓有较高的敏感性，敏感度为92.00%～100.00%，具有较高的阴性预测值。当D-二聚体含量＜500 μg/L时，肺栓塞可基本排除；D-二聚体水平升高的阳性预测值较低，D-二聚体检测对PE的明确诊断无效。另一方面，其特异性较差，感染、肿瘤、心肌梗死、肺栓塞、静脉血栓形成、外科手术等均可导致其升高[8-9]，除此之外，D-二聚体在体内的水平会伴随年龄增长呈现升高趋势[10]。因此，2019版欧洲呼吸学会与欧洲心脏病学会联合制定的急性肺栓塞诊断与治疗指南（以下简称2019版指南）[11]，推荐将年龄校正后的D-二聚体临界值用于急性肺栓塞的筛查，具体方法如下：若患者年龄≥50岁，D-二聚体的临界值为年龄×10 μg/L，若患者年龄＜50岁，则按正常值划定临界值[12]。

2.3.2 动脉血气分析 肺栓塞的患者由于通气血流比例失调和过度的通气，可出现血氧降低，血液中二氧化碳浓度降低，甚至出现呼吸衰竭，因此动脉血气分析可同时出现氧分压与血二氧化碳分压降低及肺泡动脉血氧分压差升高。但也有研究表明，40.00%的患者动脉氧饱和度（SaO2）正常，20.00%的患者肺泡-动脉氧分压差未见异常。动脉血气分析除特异性较低外，其灵敏度明显低于D-二聚体，研究显示PaO2、PaCO2、P(A-a)O2的灵敏度分别为79.25%、66.04%、73.58%[13]。因此，动脉血气分析用于肺栓塞的筛查价值较低[1]。Vannis等[14]的多中心前瞻性队列研究显示在血压正常的PE患者中乳酸的升高对于PE相关的死亡或恶化是一项独立的预测因子。乳酸对肺栓塞患者预后评估有重要意义。

2.4 辅助检查

2.4.1 心电图 轻型肺栓塞患者最常见的改变为窦性心动过速，部分患者中心电图可无异常。肺栓塞引起肺动脉和右心压力升高时，T波倒置和ST段V1～V2甚至V4异常、右束支传导阻滞完全或不完全、肺型P波、电轴右偏等非特异性心电图异常更常见，较为经典的心电图表现为SⅠQⅢTⅢ图形，即第Ⅰ导联S波变深，超过1.5 mm；第Ⅲ导联出现Q/q波及T波倒置，然而临床中并不多见。有研究表明，PTE患者与非PTE患者相比较在V1导联上的QTc间期更长，且在V1，V6的QTc间期差异更大，而非PE患者中没有差异[15]。因此QTc差异（V1，V6）可用于区分有或没有急性肺栓塞。值得注意的是心电图需动态观察，以便与急性冠状动脉综合征相鉴别。

2.4.2 超声心动图 超声心动图可用于排除除肺栓塞外的其他心血管疾病，在急性肺栓塞的危险分层方面同样发挥独特作用。超声心动图的直接征象为在右心房、右心室及肺动脉中发现血栓声像；间接征象为新发肺动脉高压及右心后负荷升高[21]。Torbicki等[16]的研究显示，肺动脉高压及右心室扩张的灵敏度为93.00%，特异度为81.00%，阴性结果的诊断价值高达94.00%。发现肺动脉内血栓，可直接确诊为肺栓塞。病情严重时有右心室功能紊乱的表现时，提示有很大的可能性发生肺栓塞，主要包括以下4种表现：右心室扩张（右心室/左心室前后径＞0.5，横径＞1.1），右心室壁动度减弱或消失，下腔静脉吸气塌陷率减小，三尖瓣反流压差＞30 mm Hg，符合以上两种表现即可诊断右心室功能障碍。在多项研究中，三尖瓣环收缩期位移（TAPSE）也被用于诊断肺栓塞。与对照组患者相比，TAPSE在肺栓塞患者中有显著差异[17]。然而，这些参数作为独立发现的敏感性可能较低，有研究报道，在血流动力学稳定的肺栓塞患者中，这些参数是正常的。因此，2019版指南[11]指出，超声心动图仅用于危险分层的评估，不能用于诊断和筛查肺栓塞[12]。

2.4.3 下肢静脉加压超声 下肢DVT是肺栓塞最常见的危险因素，诊断DVT最方便快捷的方法即下肢静脉超声[18]。下肢静脉加压超声可以显示患者下肢静脉血流情况以及下肢静脉的血栓范围和位置。据报道，下肢静脉加压超声对近端症状性DVT的敏感性为90.00%，特异度为95.00%。2019版指南[11]指出近端结果阳性对肺栓塞有较高的阳性预测价值。

2.4.4 CT肺动脉造影（CTPA）CTPA是一种一线诊断肺栓塞的方法，可对段以上肺动脉血栓进行精确检测。CTPA可通过直接征象和间接征象协助诊断肺栓塞。前者可直接发现栓子，表现为：血管内可见低密度充盈缺损，被血流部分或完全包围，形成轨道征象，或呈完全充盈缺损，远端血管不显影；后者间接反映血栓形成，表现为：肺野楔形密度增高影，条带状高密度区或盘状肺不张，中心肺动脉扩张及远端血管分支减少或消失[19]。2019版指南[11]认为，CTPA可用于鉴别新鲜血栓和慢性血栓栓塞性肺动脉高压引起的慢性阻塞。

2.4.5 肺通气/血流灌注（V/Q）显像 肺通气/血流灌注显像也是一种重要的肺栓塞诊断方法。最为经典的表现为呈肺段分布的肺血流灌注缺损，并与通气显像不匹配[20]。若表现为2个及以上肺段局部灌注缺损，而该部位通气良好，则应高度怀疑肺栓塞。肺V/Q显像更适用于外周型PE的诊断。同时合并肾功能不全、碘对比剂过敏的患者亦可采用此检查。2019版指南[11]指出，对于无异常的肺灌注显像，肺栓塞可能性低；并且推荐肺V/Q显像为慢性血栓栓塞性肺动脉高压诊断的首选检查，若肺V/Q显像无异常可加以排除。

2.4.6 磁共振肺动脉造影（MRPA）肺动脉中的血栓及低灌注区可通过MRPA来发现。因此，MRPA也可用于确诊肺栓塞[21]。但一些大规模研究的结果表明，该技术虽然有前景，但仍存在一些缺陷，如诊断灵敏度低、扫描不确定的比例高以及应急状态下可用性低，尚未准备好用于临床实践。

2.4.7 肺动脉造影 作为“金标准”的肺动脉造影，其敏感性、特异性均高达95%以上，但因肺动脉造影是一项有创检查，有发生严重并发症的可能；且无创CTPA具有类似的诊断效果。目前临床很少进行此项检查。

3 肺栓塞的治疗

3.1 一般处理与支持治疗 对高度疑诊或确诊肺栓塞的患者，应进行严密监护，监测生命体征、心电图、血气分析的变化[22]，嘱患者卧床休息，切忌用力，避免栓子脱落；对于有症状的患者可给予鼻导管或面罩吸氧，对于存在胸痛、咳嗽等症状的患者可适当采用镇静镇痛、镇咳等对症治疗。当出现血压下降时，可使用血管活性药物升压治疗。

3.2 抗凝治疗 抗凝治疗是肺栓塞的基本治疗，有助于血栓再形成和复发的预防[12]，创造条件使机体自身溶解血栓。对于临床中度或高度怀疑肺栓塞的患者，在等待诊断试验结果时即应予以抗凝治疗。需要注意的是，在抗凝治疗开始前需测定APTT、PT、D-二聚体等凝血指标及血常规。目前常见的抗凝药物应用途径主要分为皮下或静脉应用和口服应用。常用的皮下或静脉应用抗凝药物有普通肝素，低分子肝素，磺达肝癸钠注射液，以上3种药物使用时均需按照体质量给药，且需要对血小板进行监测，以防止肝素引起的血小板减少症。后二者治疗疗效优于前者，同时出血风险小，且肝素诱导血小板减少症发生率也较前者低。口服应用的抗凝药包括：非维生素K拮抗剂口服抗凝剂（NOACs）（主要包括达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班等）、华法林。口服抗凝药物中华法林是一种维生素K拮抗剂，通过抑制合成维生素K依赖的凝血因子Ⅱ、Ⅲ和Ⅸ，从而起到抗凝作用。华法林可于肝素/磺达肝癸钠注射液开始应用后第1日加用。由于其发挥作用慢，至少5 d需与肝素药物重叠使用，当国际标准化比值（INR）达到2.0～3.0且持续至少24 h时，可单用华法林抗凝治疗[23]。需注意的是，华法林使用过程中需动态监测INR，根据INR调整华法林剂量，使其维持在2.0～3.0，因此患者依从性相对较差。相比之下，NOACs的依从性更好，其通过直接作用于凝血因子发挥抗凝作用，其具有诸多优点包括：不良反应小、起效快、半衰期短、药物间相互作用少、食物影响小、无须监测凝血功能和调整剂量等，目前已成为临床首选口服抗凝药[12]，这一点得到新版指南支持。2019版指南[11]推荐：NOACs作为抗凝治疗的首要选择方案；对有高危因素长期存在者，可适当延长抗凝治疗；对于中危肺栓塞患者推荐抗凝治疗，不推荐常规溶栓。

2.3 溶栓治疗 主要适用于高风险的肺栓塞患者。对于血压和右心室运动功能均正常的低危患者，不宜溶栓。2019版指南[11]推荐：高危患者需行溶栓治疗（IB级推荐），溶栓治疗失败患者可给予肺栓塞切除术（IC级推荐）：Avgerinos等[22]研究指出，对于出现心源性休克或持续性低血压的急性肺栓塞患者，需行全身溶栓或导管导向溶栓进行再灌注治疗；对于血流动力学稳定的急性肺栓塞患者，溶栓方式可选择更为安全有效的导管导向低剂量局部溶栓。尿激酶、链激酶及重组组织型纤溶酶原激活剂（RT-PA）等均可用于溶栓，其中rt-PA应用最为广泛。溶栓治疗结束后，需动态监测凝血指标，每隔2～4 h测定1次，启动规范的抗凝治疗的临界点为APTT水平下降到正常值的2倍[23]。

2.4 介入治疗 介入治疗主要用于高危肺栓塞患者合并以下情况时：存在溶栓治疗禁忌、经溶栓治疗无效或溶栓治疗起效前发生致死性休克。行介入治疗的目的是清除阻塞肺动脉的栓子，以利于右心功能的恢复。目前导管介入治疗的主要内容包括机械碎栓术、经导管血栓抽吸术、局部溶栓术、肺动脉导管球囊血管成形术+支架置入术等，Avgerinos等[22]研究表明，多种介入技术联合使用可能改善急性肺栓塞患者的临床效果。

近年来，随着对疾病的深入研究和诊疗技术的发展，肺栓塞的诊断率逐渐提高。由于起病急，肺栓塞猝死率较高，但临床表现缺乏特异性，误诊率亦较高，早期诊断、早期干预显得尤为重要。因此，临床医师需重视肺栓塞的高危因素，对于疑诊肺栓塞的患者，需合理应用年龄校正后的D-二聚体、临床评分和心电图、超声心动图、下肢静脉超声等辅助检查，在等待检查结果过程中应尽早给予抗凝治疗，后续根据患者基本情况和检查结果决定进一步治疗方案。但目前对于中危肺栓塞患者的治疗仍未有一个统一的规范化诊治方案，是否溶栓治疗及如何溶栓治疗尚无统一标准；急性肺栓塞的早期溶栓是否对临床症状、功能有影响尚不清楚。因此，肺栓塞的溶栓治疗，仍需临床试验进一步深入研究。