肠道菌群失调与银屑病的相关性研究进展

高双双，王渟，范华宇，刘洋爱，陈晋广

[台州市中心医院（台州学院附属医院），浙江 台州 318000]

银屑病是一种慢性免疫介导的退行性炎症性皮肤病，由多种环境和内源性因素在遗传易感人群中引发[1]。临床上，银屑病通常表现为边界清楚的鳞状红斑斑块，在少数情况下，可表现为危及生命的全身性红皮病[2]。银屑病的组织学特征包括表皮角质形成细胞过度增殖和角化不全，及真皮浅层微血管扩张并伴有炎性反应[1，3]。随着对其病理生理机制的深入了解，研究出多种治疗方法。在过去，仅仅认为银屑病是一种增生性皮肤病，故而治疗的重点是抗增生。而今，在银屑病皮损中发现白细胞介素-17（IL-17）水平升高后，治疗的焦点转向到辅助型T细胞17（Th17）细胞。而现在越来越多的证据表明，在银屑病患者中，肠道菌群参与了肠道免疫的建立[4]。在人体中存在多达1014个的微生物，其中肠道微生物种类和数量最为丰富。肠道菌群参与多种生物学功能，在维持人体内环境平衡中起着核心作用。其对宿主免疫反应的成熟和调节起着至关重要的作用。

1 肠道菌群的生物学性状

1.1 肠道菌群的一般特性 “微生物群落”是指生活在动物皮肤或黏膜表面的微生物群。其之间不仅相互作用，而且与宿主也相互作用，可以是有益的（共生的），也可以是有害的（致病的）[5]。细菌是微生物最重要组成部分，但病毒、真菌和原生动物也是微生物的组成部分。这些微生物比宿主细胞多10倍，含有的遗传物质是宿主细胞的150倍[6]。人类胃肠道微生物群（或称肠道微生物群）和皮肤微生物群是目前研究最多的生物群之一。胃肠道菌群中的细菌主要来自放线菌、拟杆菌、厚壁菌和蛋白质细菌门，其组成受宿主相关因素的影响，如年龄、饮食和环境条件[7]。成人肠道内有大量不同种类的细菌，统称为肠道微生物群（肠道菌群），而肠道菌群在整个胃肠道内不均匀，主要分布在下肠道。由于其酸性环境，在口腔和肠道中比在胃中更具多样性[8]。需氧菌主要分布在小肠，而厌氧菌主要分布在结肠。肠道菌群为宿主提供了重要的代谢和免疫益处。肠道菌群参与分解难消化的复杂多糖，并对某些营养成分（如维生素K）的产生至关重要，其对宿主免疫系统有很大的影响。存在于胃肠道的微生物通过与上皮细胞的竞争性结合，或通过触发免疫保护反应，使饮食抗原和环境抗原产生免疫耐受，使机体处于稳定状态[9]。肠道菌群的变化可以改变肠道通透性，随后细菌代谢产物向血液中转移，从而调节机体免疫反应。

1.2 肠道菌群在皮肤内稳态中的作用 皮肤通过其再生过程中的不断更新，来发挥有效保护、温度调节和保水等多种功能来维持体内稳态[10]。起源于表皮基底层干细胞的表皮细胞，在向皮肤表面迁移时分化为基底细胞、棘细胞、颗粒细胞以及角质细胞。这个表皮分化的过程也被称为角化作用，是由特定的转录程序控制的[10-11]。这层多重脂质双层膜构成了有效的皮肤屏障，能够限制蒸发，保持皮肤水分，保护生物体免受外界物质的入侵[11]。肠道菌群通过影响协调表皮分化的信号通路而影响皮肤的稳态[12]。肠道菌群似乎通过调节全身免疫来影响皮肤内环境平衡[12，16]。某些肠道微生物（脆弱类杆菌、普氏粪杆菌和属于梭状芽孢杆菌群Ⅳ和Ⅺ的细菌）及其代谢物（维甲酸和多糖A）促进调节性T细胞（Treg）、促进抗炎反应的淋巴细胞的聚集[13]。另一类代谢产物短链脂肪酸（SCFAs），调节免疫细胞的活化和凋亡，抑制组蛋白脱乙酰酶活性，导致参与皮肤各种生理功能的调节细胞增殖，包括调节毛囊干细胞分化和伤口愈合[14-15]。此外，肠道菌群可能通过将肠道菌群及其代谢物从肠道传播到包括皮肤在内的其他组织，从而更直接地影响皮肤的生理、病理和免疫反应[12，15]。例如，已从银屑病患者血浆中成功分离出肠道细菌DNA[14]。在肠道屏障被破坏的情况下，肠道细菌及其代谢物进入血液，并在血液集聚后破坏皮肤内环境平衡[12]。这些发现表明肠道菌群与皮肤稳态之间有着直接的联系。

1.3 肠道菌群在皮肤内异构化中的作用 肠道共生细菌通过细菌抗原和多种宿主细胞表达的模式识别受体之间的特异性作用来启动肠道免疫系统[9]。当受到外界刺激后，肠道菌群还通过调节先天免疫和适应性免疫以促进皮肤恢复平衡[16]，在适应性免疫系统中，维持效应T细胞（Th1、Th2和Th17）和Treg之间的平衡，及通过刺激派尔斑（一种与肠道相关淋巴组织）中的树突状细胞（DC）激活B细胞来诱导IgA[9-10]，从而产生特异性IgA抗体[13，17]。某些肠道菌群也可以通过与黏膜免疫元件的交叉信号，来增强肠上皮屏障功能[18]。如鼠李糖乳酸杆菌（GG），是一个共生物种能分泌p40，p40是一种通过抑制细胞因子介导的细胞凋亡和上皮屏障破坏的蛋白质[9]。肠道菌群也可增强对皮肤屏障抵御外界破坏的能力。一项研究显示，在给予副干酪乳酸杆菌CNCMI-2116（ST11）后，提高了皮肤屏障功能的修复能力，而皮肤炎性反应的迹象减少，包括肥大细胞脱颗粒、血管舒张、水肿和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的释放[19]。在小鼠体内，注射重组乳杆菌后，伤口愈合加快。肠道微生物群也支持紫外线（UV）照射后皮肤内稳态的恢复。口服约翰逊乳酸杆菌10 d可保护无毛小鼠免受紫外线诱导的朗格汉斯细胞减少及IL-10升高所导致的接触性过敏[20]。Th17效应细胞与其对应的Treg之间的平衡细胞很大程度上受肠道菌群的影响[21]。在胃肠道中，Th17细胞可在肠腔内被清除，或可获得有免疫抑制特征的调节表型（rTh17），从而限制其致病性[25]。

2 肠道菌群失调与银屑病的相关性

2.1 肠道菌群失调和免疫紊乱 肠道菌群失调是一种肠道菌群不平衡的状态，最终会对皮肤功能和完整性产生负面影响。苯酚和对甲酚是芳香族氨基酸的代谢产物，进入血液并在皮肤中积累，从而破坏皮肤屏障完整性和表皮分化。这些代谢物是由某些致病细菌产生的，如梭状芽胞杆菌，其被认为是肠道菌群紊乱的生物标志物，有不良后果。事实上，血清中高水平的对甲酚与皮肤水合作用减少和角质化受损有关[22]。由于肠道菌群失调，上皮通透性增加，从而激活效应T细胞，破坏其与免疫抑制Treg的平衡。促炎性细胞因子进一步增强上皮细胞的通透性，从而导致慢性全身炎性反应的恶性循环。肠道菌群的失调也可导致漏肠的形成，促进细菌移位，这可能是炎性反应的驱动力[23]。这是由于革兰阴性菌和革兰阳性菌分别释放了功能显著的炎性反应源，如脂多糖（LPS）和脂磷壁酸（LTA）[24]。此外，越来越多的证据表明，肠道和皮肤之间存在联系，即肠-皮肤轴。肠道菌群的失调可能会改变系统免疫，导致体内平衡失调和皮肤功能受损[25]。

2.2 银屑病患者肠道菌群状况 银屑病的共生细菌的减少，包括乳酸杆菌属、双歧杆菌属和普氏杆菌属，以及某些致病菌的定殖，如大肠杆菌、沙门氏菌属、螺杆菌属、弯曲菌属、分枝杆菌属和产碱菌属[26]，此外，皮肤或肠道（或二者）被金黄色葡萄球菌、马拉色菌和白色念珠菌定植会加重银屑病[26]。有益菌门的细菌水平降低可能导致有害的后果，包括肠道免疫反应调节不良，可能影响远端器官系统[27]。

普氏粪杆菌是大肠中一种有益的微生物，对宿主有许多好处。其是丁酸盐的一个重要来源，丁酸盐是一种短链脂肪酸，为结肠细胞提供能量，减少氧化应激，并通过触发Treg发挥抗炎作用，从而赋予胃肠系统以外的免疫耐受性[27]。与健康人相比，银屑病患者的肠道中这种物质的含量很低[28]。此外，肠道菌群失调可产生内毒素-肽聚糖超抗原，诱导银屑病相关的自身免疫和炎性反应状态。动物对肠道菌群产生的毒素有反应，银屑病患者对肠道细菌抗原的皮肤试验呈阳性反应[29]。也有学者提出，肠道菌群失调源于其代谢产物通过肠道屏障被破坏的部位播散所致[30]。这将使肠道菌群及其代谢产物进入体循环，直接瞄准远处的器官，包括皮肤和关节。因此，从活动性银屑病患者的血液中分离出肠道菌群来源的DNA。

3 肠道菌群可作为银屑病预防及治疗的新靶点

越来越多的研究指出功能完整的肠道菌群组能够间接调节宿主炎性反应，从而开发了一种积极操纵微生物组的替代方法。通过恢复和维持肠道菌群活性已被证明有助于改善宿主健康状况[31]。饮食在短时间内或长时间内对肠道菌群产生重大影响。除了长期的饮食习惯在形成细菌组成方面的作用外，短期的饮食变化可能也会极大地改变肠道细菌群落。近年来，国内外专家通过调节肠道细菌群落，发现益生菌有助于预防和治疗银屑病等炎症性皮肤病。益生菌补充，即口服活的有益肠道细菌，在管理和预防各种皮肤病方面有潜在的作用。有研究表明，与未经治疗的对照小鼠相比，在咪喹莫特诱导的银屑病小鼠模型中给予戊糖乳杆菌GMNL-77可显著减少红斑、鳞片和表皮增厚[17]。在另一项研究中，戊糖乳杆菌GMNL-77抑制TNF-α、IL-6的表达及IL-23/IL-17细胞因子轴中的促炎细胞因子[32]。降低T细胞活性的机制尚不清楚，推测是通过抑制CD103+树突状细胞（调节胃肠道Treg的肠道抗原提呈细胞）介导的[33]。通过给药（益生菌）可作为长期调节肠道微生物群的治疗方向。大多数含有产乳酸菌株的益生菌是非致病性和无毒的。为了调查益生菌的潜在不良反应，科学家们对含有微生物成分的食品进行了70多项临床研究，但没有发现任何不良反应[34]。因此，益生菌通过对肠道微生物群落的作用，有治疗银屑病等皮肤病的潜力，且不良反应的风险较低。也可利用益生元（促进肠道内共生生物体的生长）和（或）抗生素（去除或抑制不需要的微生物成分）而得到积极的改善[31]。此外，粪菌移植的目的在于重建正常的肠道微生物结构，目前主要治疗复发性艰难梭菌感染，但其研究范围也可扩大到更多的疾病，如糖尿病及肥胖等，Vrieze等[35]发现代谢综合征患者经过为期6个月的粪菌移植干预后胰岛素敏感性增加了75%。

4 结论

肠道菌群对宿主内环境平衡、应变稳态和疾病发病机制都有作用。通过复杂的免疫机制，肠道菌群能够影响非肠道器官系统，譬如皮肤，阐明肠道菌群对银屑病等炎症性疾病的影响为有针对性地改造菌群以达到治疗目的提供了机会。调节肠道菌群有低免疫原性和免疫调节作用，为银屑病等炎症性皮肤病提供新的治疗手段。通过对肠道菌群生物学性状的认识及其在银屑病发病机制中作用的基本认识，这将增强银屑病与肠道菌群之间的联系，肠道菌群失调可能通过肠-皮肤轴对银屑病的发生、发展产生一定的作用，以肠道菌群为靶点为银屑病的预防和治疗提供了新的方向。目前对于肠道菌群与银屑病的具体机制研究及临床治疗研究都较少，今后的研究将指向银屑病的肠-皮肤轴的变化，全面了解银屑病患者在银屑病不同阶段的核心失调，及肠道菌群与银屑病发病机制之间的分子联系，从而为银屑病患者的治疗提供新的视角和前景。