全静脉麻醉在胃癌患者微创胃切除术中的应用进展

2023-01-21李泽宇高顺利赵海玉

癌症进展 2022年23期

李泽宇，高顺利，赵海玉

天津市宝坻区人民医院麻醉科，天津 301800

胃癌是一种较为常见的恶性肿瘤，在中国，其发病率和病死率均较高，早期胃癌无明显临床症状，一旦确诊，往往已发展至晚期。目前，临床上多采用手术治疗胃癌患者，传统开腹手术的疗效较好，但具有很多弊端，如手术创伤大、患者术中出血量多、并发症多等，导致患者预后不佳，不易被患者及其家属接受。近年来，微创技术不断发展，因其创伤小、术中出血量少及并发症少等优点广泛应用于各项手术中，并取得了较好疗效[1]。在胃癌手术过程中，为了保证手术顺利进行，需要采用有效的麻醉方法，全静脉麻醉（total intravenous anesthesia，TIVA）是常用的麻醉方法。本文对TIVA在胃癌患者微创胃切除术中的应用进展进行综述，旨在为临床治疗提供借鉴和参考依据。

1 麻醉管理

在围手术期，手术应激和麻醉药物都可能通过影响免疫细胞的功能和炎症介质的分泌来影响细胞免疫和体液免疫，从而导致免疫抑制。同时，由麻醉剂引起的免疫抑制可能会加速肿瘤细胞的生长和转移，导致肿瘤患者的生存率降低[2]。此外，在结直肠肿瘤小鼠模型中发现麻醉剂可抑制自然杀伤细胞的活性并促进肿瘤细胞转移[3]。关于胃癌患者的一项临床研究显示，麻醉剂可以通过影响自然杀伤细胞的功能导致免疫抑制[4]。各种麻醉药物对围手术期免疫状态的影响已有文献报道。越来越多的证据强调围手术期麻醉管理对术后肿瘤复发和转移具有重要影响[5-8]。因此，临床上十分注重肿瘤患者围手术期麻醉管理及麻醉药物的选择，以降低不良事件的发生率。

已有研究报道了麻醉管理对肿瘤复发和转移的影响，手术刺激可能通过将肿瘤细胞释放到循环中、抑制细胞免疫和增加血管生成来影响围手术期的肿瘤免疫，且手术前和手术期间循环肿瘤细胞的数量已被证明是复发的强预测因子[5]。

手术和麻醉技术可能会影响肿瘤患者的预后。胃癌是肿瘤相关死亡的第四大原因，目前，临床多采用手术治疗胃癌，然而手术会诱发急性全身炎症反应，还可能会导致肿瘤细胞进入血液或淋巴循环，生长因子的局部和全身水平以及循环肿瘤细胞的存在会影响患者预后。因此，医师必须确保手术顺利进行，而麻醉是手术中极为关键的操作，不同的麻醉技术对炎症通路和肿瘤细胞信号转导通路的激活效果不同，这种影响可能转化为麻醉技术对长期肿瘤结局的影响[6]。因此，麻醉方案的选择十分重要。恰当有效的麻醉方法可以使患者维持良好的麻醉状态，提高手术的安全性，并且能够减少患者术后不良反应及应激反应，从而促进患者康复。静脉-吸入复合麻醉和TIVA均是胃肠外科手术中常用的麻醉方法，其中静脉-吸入复合麻醉主要是通过静脉和吸入两种途径给予麻醉药物，特点是操作方便，刺激较小。TIVA是指患者在静脉麻醉诱导后，使用多种短效静脉麻醉药物间断或连续复合进行持续静脉注射，以达到维持麻醉效果的目的，术中可以很好地控制氧合状态[7]。TIVA具有用药方便、操作简便、麻醉深度易掌握、诱导过程迅速平稳、起效快等特点，近年来应用越来越广泛。手术期间使用TIVA与多种恶性肿瘤患者的无复发生存期和总生存期改善有关[8]。

2 TIVA中常用的麻醉药物

2.1 丙泊酚

丙泊酚是目前临床中最常用的麻醉剂之一，于1986年首次应用于临床，最初仅作为手术期间的麻醉诱导剂。后来，丙泊酚很快成为最广泛使用的静脉麻醉剂之一，可产生镇静和麻醉效果。值得注意的是，丙泊酚不仅在手术期间作为镇静剂或催眠药，而且具有许多非麻醉作用，例如抗肿瘤或致癌作用，丙泊酚还参与了肿瘤的病理生理过程。越来越多的研究发现，丙泊酚可通过调节多种信号通路、微小RNA（microRNA，miRNA）和长链非编码RNA的表达在肿瘤中发挥作用。丙泊酚不仅可以抑制肿瘤生长和转移，还可以增强化疗药物或一些小分子化合物的抗肿瘤作用[9]。研究表明，丙泊酚可抑制乳腺癌细胞的增殖和侵袭[10]。丙泊酚还能够抑制结肠癌、乳腺癌、肺腺癌、肝细胞癌和宫颈癌细胞转移[11-15]。有研究小组使用原子力显微镜发现丙泊酚破坏了宫颈癌细胞的细胞骨架，这可能揭示了丙泊酚抑制肿瘤细胞迁移的生物学机制[16]。另一项研究报道，丙泊酚通过增加自噬通量和触发自噬体在宫颈癌细胞中的积累来抑制肿瘤发生[17]。此外，丙泊酚可能在影响手术患者肿瘤微环境方面发挥关键作用。研究显示，在接受非小细胞肺癌根治性切除术的患者中，接受丙泊酚麻醉的患者血清血管内皮生长因子和转化生长因子等肿瘤血管生成因子的浓度较低[18]。这表明丙泊酚可能通过影响肿瘤微环境抑制肿瘤的发生和发展。研究表明，丙泊酚能够通过抑制巨噬细胞迁移、抑制促炎因子分泌、促进抗炎因子分泌等作用机制调控机体炎症反应[19]。

2.2 瑞芬太尼

瑞芬太尼是一种新型镇痛药，对心血管系统影响不大，大剂量使用也不影响患者术后恢复[20]。瑞芬太尼是一种很好的术后镇静剂，由于其独特的化学结构酯键，瑞芬太尼在体内很容易被非特异性胆碱酯酶水解。瑞芬太尼在人体内的消除主要依赖于非特异性胆碱酯酶，其水解位点主要位于人体组织和血浆中。因此，瑞芬太尼具有起效快、镇痛作用强、易于调节、体内无蓄积、消除迅速等优点，患者停药后可迅速恢复[21]。瑞芬太尼是一种强效合成阿片类药物，具有超短效药代动力学特征。这些特点使瑞芬太尼可以进行快速和准确的滴定，其在外科手术麻醉管理中应用广泛。起效快和消除迅速使瑞芬太尼可对术中不断变化的有害刺激反应进行有效控制，并使患者全身麻醉后快速恢复[22]。静脉给药后，瑞芬太尼起效迅速，1 min可达有效浓度，作用持续时间为5～10 min，其与血浆蛋白的结合率约为70%，其代谢不受血浆胆碱酯酶及抗胆碱酯酶药物的影响，也不受肝、肾功能及年龄、体重、性别的影响，约95%的瑞芬太尼代谢后经尿排泄，且长时间输注给药或反复注射用药后其代谢速度无变化，体内无蓄积。瑞芬太尼具有快速有效的镇痛作用，越来越多地应用于麻醉和各种医疗领域[23]。由于具有良好的药理特性，瑞芬太尼经常被选为TIVA的佐剂，与丙泊酚一起辅助吸入麻醉剂。

范均熔等[24]研究采用丙泊酚联合瑞芬太尼、丙泊酚联合芬太尼对腹腔镜远端胃癌D2根治术患者进行静脉麻醉，结果显示，应用丙泊酚联合瑞芬太尼进行麻醉的患者麻醉总有效率、平均动脉压、氧饱和度更高，各时间点心率、皮质醇、白细胞介素-6、葡萄糖水平、麻醉后不良反应发生率更低。表明丙泊酚联合瑞芬太尼在腹腔镜远端胃癌D2根治术中的应用效果良好，对患者血流动力学的影响较小，且不良反应发生率较低。Kim等[25]研究表明，在接受胃十二指肠吻合术的腹腔镜辅助远端胃切除术患者中，丙泊酚联合瑞芬太尼可延长全身麻醉的持续时间，也可减少用于术后疼痛控制的阿片类药物的消耗。进一步证明了腹腔镜远端胃癌切除术中联合应用丙泊酚和瑞芬太尼具有显著的临床效果。

2.3 右美托咪定

右美托咪定是一种高度选择性α2受体激动剂，可预防术后认知功能障碍[26]。由于右美托咪定具有镇静、镇痛、抗焦虑、抑制交感神经系统活动、稳定心血管、减少术后谵妄和躁动、不产生呼吸抑制等优点，因此广泛应用于临床麻醉和重症监护室（intensive care unit，ICU）。近年来，大量临床研究和基础研究证实，右美托咪定对多种器官具有保护作用，包括神经系统、心脏、肺、肾、肝和小肠，其可通过减少这些器官中的炎症反应、激活保护细胞免受损伤的抗凋亡信号通路来发挥作用。

全身麻醉剂会在大脑中引起神经毒性，导致神经细胞凋亡，并抑制突触之间连接的建立。右美托咪定可通过多种途径降低七氟醚的神经毒性，包括抑制细胞凋亡和自噬，增加酪氨酸激酶B和脑源性神经营养因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）的表达，促进神经细胞增殖，维持神经系统功能，抑制神经元线粒体动力相关蛋白，并且剂量依赖性地激活骨形态发生蛋白/SMAD通路以调节神经细胞的自我更新、分化、增殖、迁移和凋亡。突触可塑性是指突触间连接强度可调节的特性，它控制着突触信息的传递，与学习和记忆密切相关。右美托咪定预处理显著改善了高氧诱导后新生大鼠神经元增殖能力和可塑性下降[27]。右美托咪定对突触可塑性调控的研究表明，右美托咪定对神经发育和保护具有重要意义[28]。更重要的是，右美托咪定在治疗记忆障碍等神经系统疾病方面取得了有意义的突破[29]。此外，右美托咪定在腹腔镜胃癌根治术中的应用效果良好。Sun等[30]研究指出，围手术期使用右美托咪定可能会为结直肠癌患者提供肾脏和肠道保护。耿峰等[31]研究认为，右美托咪定能够有效抑制腹腔镜胃癌根治术后患者的全身炎症反应，显著降低炎性因子水平，从而促进患者术后认知功能恢复。迟妍和汪燕[32]的研究表明，腹腔镜胃癌切除术后联合给予右美托咪定和舒芬太尼镇痛，镇痛和镇静效果均较为显著。不同剂量右美托咪定的应用效果不相同。黄雪梅等[33]研究表明，与0.5 μg/（kg·h）右美托咪定相比，1.0 μg/（kg·h）右美托咪定不仅镇痛效果更好，还更能减轻患者的术后应激反应，且不良反应风险未增加。以上结果均表明右美托咪定应用于腹腔镜胃癌切除术中具有良好的临床效果。

3 微创手术（minimally invasive surgery，MIS）的优势

手术是胃癌治疗的基石，然而传统开腹手术具有各种缺陷，例如术后患者创伤面积大、极易发生并发症，且伤口愈合时间长，制约了胃癌手术的发展。微创胃切除术的创伤面积小，有效降低了术后并发症发生率，缩短了伤口愈合时间，显著减少了患者的应激反应及炎症反应。如何科学发展MIS已成为近30年来世界范围内特别是中国胃癌外科发展的主要研究方向和重点。胃癌MIS关键技术创新体系的建立推动了胃癌外科发展的关键一步[34]。

4 胃癌微创胃切除术的应用进展

胃癌的传统治疗方法是手术切除，包括开腹胃切除术和D2淋巴结清扫术。目前，MIS已广泛应用于胃癌的治疗，旨在最大限度地减少手术创伤并加速患者术后恢复，减少手术的侵入性并提高患者的生活质量[35]。

4.1 腹腔镜胃切除术

目前超过60%的肿瘤患者需要手术切除实体瘤，组织创伤、手术操作以及围手术期生理应激反应均会造成细胞免疫功能受损，从而导致局部复发和转移。近年来，早期胃癌的内镜治疗和腹腔镜胃切除术等微创治疗方法取得了快速发展。腹腔镜微创技术减少了手术创伤对患者机体的不良影响，有利于患者术后恢复。腹腔镜胃癌根治术在临床中获得了广泛应用[36]。

最初的腹腔镜辅助胃切除术是通过额外的小切口进行体外胃切除和重建。然而，腹腔镜手术设备和技术的进步使全腹腔镜胃切除术患者比例增加，包括体外胃切除和重建，以及通过延长脐孔取出标本。与腹腔镜辅助胃切除术相比，全腹腔镜胃切除术具有多个优势，包括伤口更小和侵入性更小[37]。Kitano等[38]首次推出了早期胃癌的腹腔镜辅助远端胃切除术，此后基于许多临床试验，腹腔镜在胃癌手术中的应用越来越成熟。此外，比腹腔镜辅助远端胃切除术更受欢迎的是全腹腔镜胃切除术，它可以缩小手术切口。全腹腔镜远端胃切除术相对于腹腔镜辅助远端胃切除术的优势在于侵入性更小，肿瘤与胃一起安全消融，吻合安全。与开腹胃切除术相比，全腹腔镜远端胃切除术的手术时间更长，出血量更少，住院时间更短。腹腔镜远端胃切除术已广泛用于早期胃癌患者，且作为Ⅰ期胃癌的治疗选择之一。有研究指出，腹腔镜胃切除术治疗胃癌具有术后恢复更快、并发症更少、生活质量更好等优势，且与开腹胃切除术具有相当的长期生存率，因此被推荐用于治疗早期胃癌患者[39]。对于部分早期胃癌，腹腔镜近端胃切除术和腹腔镜全胃切除术在不影响短期和长期结果的情况下都是安全可行的。手术方法的选择需要考虑生存率、营养状况和生活质量。虽然MIS是早期胃癌的标准治疗选择之一，但晚期胃癌的标准治疗是开腹胃切除术与D2淋巴结清扫术。有报道指出，腹腔镜胃切除术和开腹胃切除术治疗后患者的总生存率、疾病特异性生存率和无复发生存率无显著差异[40]。因此，研究者得出结论，腹腔镜胃切除术与开腹胃切除术的长期肿瘤学结果相同。MIS与更少的并发症、有利的短期结果有关，且与开腹手术具有相当的长期生存率，即使在晚期胃癌中也是如此。胃癌MIS的实施已从局部可切除的早期胃癌扩展到某些特定的不可切除的胃癌和转换手术领域[41]。中国的CLASS-01试验证明了腹腔镜远端胃切除术与标准开腹胃切除术相比在3年无病生存率方面的非劣效性[42]。韩国的KLASS-02试验也证明了腹腔镜远端胃切除术联合D2淋巴结清扫术治疗局部晚期胃癌的安全性和有效性，其3年无复发生存率较高，术后并发症发生率较低[43]。以上研究数据证实了腹腔镜手术的非劣效性，因此，腹腔镜手术也可用于治疗晚期远端胃癌。

4.2 机器人手术

开发达芬奇手术系统是为了克服在使用腹腔镜进行MIS中发现的几个缺点。在胃外科领域，大多数腹腔镜外科医师期望达芬奇手术系统的使用将有助于克服腹腔镜胃切除术的技术难题，提高其安全性、可重复性和长期结果。然而，唯一一项比较达芬奇手术系统与腹腔镜胃切除术的大型非随机前瞻性研究表明，使用达芬奇手术系统会增加手术时间和成本，并且未观察到术后复发率的差异，这表明使用达芬奇手术系统可能会降低成本效益。与此同时，机器人胃切除术于2009年推出，并在可进行手术切除的胃癌患者中广泛应用[44]。机器人胃切除术目前在全球范围内越来越频繁地使用，其克服了传统腹腔镜胃切除术的一些限制。此外，机器人手术也作为MIS的一种方式进行，近年来以这种方式管理的病例数有所增加[45]。

4.3 腹腔镜胃切除术与机器人手术的优劣比较

腹腔镜远端胃切除术已被广泛用于治疗早期胃癌，与开腹胃切除术相比，前者具有MIS的优势，可减少术后疼痛、肺部并发症，缩短住院时间，并提高患者的生活质量。近年来，机器人手术已逐渐替代腹腔镜胃切除术，机器人手术比腹腔镜手术更具有潜在优势。除机器人手术的传统优势外，目前的机器人手术系统还配备了单点平台和荧光成像技术，实现了对手术过程的全面监控。

Roh等[46]研究指出，机器人远端胃切除术后的手术结果在清扫淋巴结、出血量和再入院方面显著优于传统腹腔镜远端胃切除术，在并发症、肠道恢复、引流特征和疼痛评分方面，两组间无显著差异，且机器人远端胃切除术的手术成功率明显高于传统腹腔镜远端胃切除术。此外，该研究还发现，机器人远端胃切除术的缺点是手术时间相对较长，血清C反应蛋白升高。Matsunaga等[47]研究表明，机器人胃切除术从外科和肿瘤学角度治疗胃癌是可行且安全的，机器人胃切除术与较长的手术时间相关；机器人胃切除术组患者术后第1天和第3天引流液中的淀粉酶水平显著低于腹腔镜胃切除术组；两组患者术后胰瘘发生率、感染性并发症发生率、手术前后炎症标志物水平、3年总生存率均无显著差异。Wang等[48]研究认为，机器人手术对于复杂的手术可能是有利的，与腹腔镜胃切除术相比，机器人胃切除术在手术质量和术后恢复方面更具优势。

5 TIVA在胃癌患者微创胃切除术中的应用进展

5.1 TIVA在胃癌患者微创胃切除术中的应用优势

微创胃切除术的核心理念是减少创伤与应激。TIVA因具有用药方便、操作简便、麻醉深度易掌握、诱导过程迅速平稳、术中可很好地控制氧合状态等优势，可辅助减少患者术中及术后应激反应，降低不良反应发生率，在胃癌手术治疗中被广泛应用。此外，不论外科技术如何发展，都不可避免地会依赖麻醉技术。麻醉效果不佳不仅会引发心血管系统、神经内分泌系统一系列应激反应，也容易诱发各种并发症。而TIVA起效快，并可达到较快的麻醉诱导速度，可使术中患者心率、血压等指标保持平稳，还可有效促进患者意识快速恢复，进而达到较好的麻醉效果。因此，胃癌患者微创胃切除术中采用TIVA优势明显，具有临床推广价值。

5.2 TIVA下胃癌腹腔镜手术中应用脑电双频指数（bispectral index，BIS）

胃癌的治疗常采用腹腔镜手术。腹腔镜手术中由于建立人工气腹和特殊的手术体位，极易影响患者的循环功能和呼吸功能，并对患者的血流动力学、麻醉深浅以及药物剂量产生影响。传统的麻醉方法往往是麻醉医师根据自己的经验给药，主要通过血压和心率的变化对麻醉深度进行判断，在大手术中的应用效果较差，且易造成麻醉过深或过浅，不利于患者术后康复。目前，BIS是临床中应用比较广泛的麻醉深度监测方法之一。BIS是用一个附加的不依赖心率和血压的监测模块来评估镇静水平，能较好地监测大脑皮质的功能状态，对预测体动、术中知晓及意识的消失、恢复较为敏感，其数值改变可间接反映体内麻醉药物的浓度，指导麻醉用药。在TIVA中，由于肌松药的使用，创伤小、短时间的手术可能会出现麻醉较浅的情况，为了更好地保证麻醉效果，近年来多使用BIS监测，不仅能够预防术中知晓的发生，还可以减少麻醉药物的用量，确保患者血流动力学稳定，从而降低术中不良情况的发生率。此外，BIS监测对于预测术中知晓情况和患者意识恢复具有重要意义，BIS控制在40～60能较好地消除患者麻醉过程中的不良记忆。有研究指出，全身麻醉下行胃癌根治性全胃切除术并采用BIS监测可减少丙泊酚和血管活性药物用量，稳定患者的血流动力学，提高患者的麻醉舒适度，降低并发症发生率[49]。

胃癌腹腔镜手术中进行TIVA，在胃癌患者入室后，开放静脉通路，进行静脉输液，常规监测患者的心率、血氧饱和度、呼气末二氧化碳，在动脉穿刺置管后持续监测动脉压。麻醉诱导方式：患者静脉注射0.05 μg/kg咪达唑仑、0.4 μg/kg舒芬太尼、2 mg/kg丙泊酚和0.2 μg/kg顺苯磺酸阿曲库铵。在患者前额粘贴BIS电极，连接监测仪，维持BIS在40～60，随后进行气管插管全身麻醉。麻醉维持：泵注120 μg/（kg·min）丙泊酚、0.12 mg/（kg·h）顺苯磺酸阿曲库铵，间断注射0.2 μg/kg舒芬太尼，通过监测BIS在40～60来调整丙泊酚用量。手术结束前30 min停用顺苯磺酸阿曲库铵，手术结束时停用丙泊酚。待患者清醒、自主呼吸且呼吸频率和潮气量达到正常时拔除气管插管。曹超和罗喜梅[50]的研究证明了TIVA下胃癌腹腔镜手术中BIS监测可以使患者的血流动力学更加平稳，并降低了丙泊酚的用量，对于加快患者恢复具有重要意义。