从肝脾论治2 型糖尿病中西医研究

宋秋敬 王 娟

1 河北北方学院研究生院，张家口，075000，中国

2 河北省石家庄市中医院，石家庄，050000，中国

近年来，随着经济社会的飞速发展，饮食失节、情志失调等因素导致糖尿病的患病率急剧增加。国际糖尿病联盟（international diabetes federation，IDF）发布最新数据［1］显示，目前全球已有5.366 亿成年人患有糖尿病。随着病程迁延，糖尿病慢性并发症如糖尿病周围神经病变、糖尿病肾病、糖尿病下肢血管病变、糖尿病眼病的致死率、致残率不断攀升。2021 年全球与糖尿病相关健康支出高达1 850 亿美元［1］。糖尿病已然成为备受关注的全球性公共卫生问题。

我国现有糖尿病患者超1.4 亿［1］，其中以2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）为主，约占90%［2］。T2DM 是由遗传因素和环境因素长期互相作用引起的胰岛素分泌不足和（或）作用缺陷，同时伴有胰高血糖素不适宜增高的双激素病［2］。研究显示［3-4］，对于处在糖尿病早期阶段的患者，严格控制血糖可以显著降低糖尿病微血管病变的发生风险。因此，为了延缓并发症，降低残死率，改善生活质量，延长寿命，T2DM 的防治工作刻不容缓。

中医药治疗T2DM 具有多靶点、多途径、多层次的优势，但随着时代变迁，以往的理论已经无法满足现实的需求；西医方面，目前药物种类繁多，降糖疗效显著但存在诸多副作用，如胃肠道反应、低血糖、泌尿系感染等。由此看来，无论中医还是西医都需要创新治疗思路，更好地为患者服务。

1 2 型糖尿病的中医学认识

1.1 古代病名

现代医学中的糖尿病在传统医学中并无相对应的病名，但随着古代中医对本病的认识不断深入，一般归属“消中”、“鬲消”、“肾燥”、“消渴”、“消瘅”等范畴，糖尿病中医病名呈现多样化的特点。其中具有代表性的“消渴”、“消瘅”二者都首见于内经，书中对其病因、病机、证治都有比较明确且详尽的论述。

1.2 病机演变

传统理论承袭“三消辨证”，认为“阴虚燥热”是消渴的基本病机，然随时代的发展，以症状归类的“三消”理论和以“阴虚为本，燥热为标”的学说已不足以概括本病的发病过程与机理，亦不能全方位指导临床实践，而从病理产物湿、瘀论治也只能反映糖尿病的某一方面或某个阶段，未能揭示辨治的全部［5］，因此开拓新的思路，探寻新的治法成为必然。

随着经济社会的飞速发展，工作和生活的双重压力直接导致人们出现焦虑、抑郁等情志不遂以及嗜食厚味、食无节制等不良饮食习惯。此类问题在消渴病患者中尤为突出，引起了学者和医家的广泛重视，进一步推动了“肝郁致消”、“脾虚致消”理论的发展［6］。

《医方考·郁门》云：肝木也，有垂枝布叶之象，喜调达而恶抑郁，然因七情不合，肝失条达而横乘脾土，此时肝脾之间亢而无制，生化大病，病害丛生。《灵枢·五变篇》认为“怒则气上逆……热则消肌肤，故为消瘅”；《临证指南医案》也明确指出“心境愁郁，内火自燃，乃消证大病”，通过研究发现［7-8］，平素急躁易怒之人或忧郁愁闷之人，肝气郁结，郁久化热，热灼津液，其气上溢，发为消渴。《济生方·痰饮论治》中言：人之气道贵乎顺，顺则津液流通，绝无痰饮之患。”若情志异常，肝失疏泄，“气道”不顺，气滞津停，滋生痰饮水湿，湿邪困脾，因现代人恣食肥甘，脾脏本虚，土虚木乘，肝脾同病，气机被困，膏脂不运，水液不化，布散失司，精微壅滞，内生消渴。

脾虚土壅则运化无权，肝郁化火则疏泄不利，谷精壅滞发作于内，血糖升高表现于外，由此可见，肝郁脾虚是导致消渴病发生发展的重要病因病机。

1.2.1 从肝论治消渴

“肝脆则善病消瘅易伤”，《灵枢·本脏》篇最早提出了消渴病与肝的密切关系。肝主疏泄，包括调畅气机、调节情志、促进消化、疏调气血、通利水道等方面。若肝气冲和调达，不致郁遏，血脉畅达，脏腑协调，故不致病；若抑郁、焦虑等情志异常，肝失疏泄，气机紊乱，水精不布，病理产物变生，聚而为消；若嗔怒忧思，气机不畅，致使气郁化火戕肝，灼伤津液终致消渴。综上所述，肝与消渴密切相关。

现代医家在从肝论治消渴中见解独到，运用治肝法疗效显著。李敬林［9］重视情志因素对疾病的影响，认为肝对人体情志的影响最为明显，贯穿于糖尿病的始终，在辨证的基础上运用疏肝理气之法提高疗效。郑敏［5］等总结近现代医家相关研究，认为消渴的发生多因肝失疏泄所致，故用疏肝、调肝、清肝之法，求畅达气机、输布津液、病证自消。吕仁和［10］立足经典并结合临床，将清泻肝火、消除肝滞、疏通肝气、调畅气机、滋柔肝体、补敛肝阴等治法运用到从肝论治消渴病的始终。吴昌安［11］等从肝论治消渴疗效显著，治疗组在二甲双胍的基础上联合疏肝理气中药口服，有效率高达95%。尹义辉［12］等运用疏肝化瘀法，采取疏肝化瘀汤联合二甲双胍治疗2 型糖尿病61 例，治疗8 周后，总有效率高达88.7%，与对照组（单用二甲双胍）比较有显著性差异（P＜0.01）。朱铭卿［13］等用疏肝法谴以丹栀逍遥散加减治疗2 型糖尿病患者24 例，总有效率为88%，对照组总有效率为55%，二者相比较有显著性差异（P＜0.05）。

1.2.2 从脾论治消渴

脾属阴土而居中央，具坤静之得、乾健之运，既能运化水谷精微，又主人身气机升降。脾运化功能有常，则运纳相济，精微化生，全身充养。若因饮食失节，脾气散精功能受损在先，枢纽滞塞不通在后，水谷精微无以布散于外，谷精则壅滞于内，“糖浊”冗积而聚，继生消渴［14］。《奇病论》中曰：“肥者令人内热，甘者令人中满。”中焦脾满，失其健运，津液疏布失常，滞久则生内热，内热耗伤阴液，消渴由此而生。

糖尿病发病多与脾虚关系密切，补脾助运乃治疗消渴病的基本法则。刘锐［15］总结了诸多典型病例后，认为脾功能运化障碍导致消渴发生，同时明确了“糖即甘，甘味太过，人体湿邪壅滞，渐而发胖”是消渴患者多肥胖的原因。吴以岭［16-17］认为消渴病多“起于中焦”，脾之转输功能异常在先，机体水谷精微代谢紊乱在后，故力倡以治脾为本，审因治之，综合运用益气、养阴、化湿、泻热、温阳等法，直理中宫。如孟宪奎［18］、华元鑫［19］认为，脾虚是消渴病最重要的病理基础，临床辨证众多，但以治脾为基础，在此方向上随症加减。徐钧［20］、唐宝华［21］则认为治脾重在补脾气。黄煜［22］认为脾虚是糖尿病发病源头，在健脾益气的基础上根据病变时期选择药物，即早期脾虚湿热予健脾益气、化湿清热之品，中期痰瘀互结予健脾益气、祛瘀化痰之品，晚期痰瘀阻络予健脾益气、化痰逐瘀通络之品。冷玉琳［23］立足于中医“脾主运化”经典理论，运用补脾气、滋脾阴、通脾络、化脾浊等方法，恢复脾之运化，改善胰岛功能，恢复血糖稳态。

现代研究发现，从脾论治T2DM 临床疗效显著。芦少敏［24］运用平陈汤加减治疗脾虚痰湿型糖尿病前期患者100 例，总有效率观察组为84.75%，对照组为55.32%，存在统计学差异，且能较好改善患者的临床症状及胰岛素抵抗指数等客观指标。黄咏梅［25］将60 例糖耐量异常患者随机分为两组，对照组予常规治疗，观察组加用健脾祛湿法，治疗8周后观察组总有效率为90%，明显高于对照组的73%，且观察组血糖值明显低于对照组，由此可见运用健脾祛湿法治疗糖耐量异常的糖尿病前期患者，可有效控制血糖水平，从而延缓糖尿病的发生时间。叶明华［26］等应用小陷胸汤加减治疗痰热互结型2 型糖尿病前期患者60 例，治疗组总有效率93.3%，对照组有效率76.7%，差异有统计学意义。岳仁宋［27］等运用苦辛运中法治疗新诊断2 型糖尿病（湿热困脾型）疗效确切。

1.3 肝脾同治

东方乙木，喜条达，疏泄为用；中央己土，性喜升，运化为用。五行学说认为，木土二行制化关系密切：肝为木，脾为土，木克土，亦疏土；反之，木虽疏土，但若脾土雍滞，其气难疏，必将反侮于木。五脏理论认为：肝气疏泄与脾之运化生理上相互影响，病理上互为因果。肝主疏泄，分泌胆汁，输入胃肠，助脾消化，脾主升清，赖肝经少阳之气升发。故肝脾关系稳定则升降协调，运化功能健旺。若饮食不洁，酒水无度，损伤脾气，脾失健运，土壅侮木终致肝失疏泄；若因情志不遂，郁怒伤肝，肝失条达则横乘脾土以致气失畅达，水湿停聚，谷精壅滞，糖浊沉积，久而久之，消渴渐生。在治疗上，常常以肝脾同调为根本原则，以恢复肝脾生理功能，消除糖浊为最终目的。庞国明［28］认为消渴病肝郁脾虚证治当疏肝理气，健脾化湿，疏木达土，土和木畅，则气机调畅，谷精输运有常，升清阳降浊阴，是以不降糖而血糖自平矣。除此之外，朱璞［29］在上述观点的基础上，进一步提出通过顺势引导，使肝气条达，脾气健运，木疏土运，精微布散正常，痰、瘀等病理产物无缘再生，阻断消渴之源。

无论是在动物实验还是临床实践中，采取疏肝健脾法治疗，疗效均显著。贾晓蕾［30］等发现疏肝健脾法在对糖尿病小鼠血糖的控制、胰岛素增敏、减轻胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）、改善糖耐量异常方面疗效颇佳。庞国明［31］等研究认为，用纯中药制剂糖尿康片对肝郁脾虚型2 型糖尿病治疗后相关症状积分和检查指标都有明显改善，且毒副作用小，临床疗效显著。王国珍［32］等将150 位糖耐量减低的患者随机分成两组，对照组予常规疗法，治疗组加用自拟健脾理气祛瘀方治疗，结果表明在糖尿病前期运用健脾疏肝理气法治疗可明显减少胰岛素抵抗的发生，减缓糖尿病发病。张韦华［33］等研究发现疏肝健脾法在对糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者IR 的减轻及肝功能改善上疗效显著。

2 2 型糖尿病西医学认识

T2DM 是一种由遗传因素和环境因素共同作用而引起的多基因遗传性复杂病，是以血中葡萄糖水平增高为生化特征，以多饮、多食、多尿、消瘦之“三多一少”为临床特征的代谢性紊乱症候群。

2.1 肝脏与2 型糖尿病

肝脏的功能正常与否，对T2DM 的产生、发展有重要的作用。肝脏作为糖代谢的重要器官，约生产90%的内源葡萄糖［34］。肝细胞内含大量线粒体及内质网，可增加肝细胞对葡萄糖摄取、利用，加快代谢，并转化为肝糖原贮存在肝组织中。研究者发现在T2DM 患者中，内源性葡萄糖产生的最主要来源不是糖原的分解，而是糖异生［35］。正常情况下糖异生是受到严格调控的，在进食条件下糖异生被抑制，并在禁食后重新激活以满足外围组织对葡萄糖的需求。而胰岛素则通过血液循环进入肝脏，促进糖原合成，抑制糖异生［36］，所以当胰岛素直接或间接作用受损时，胰高血糖素信号增强，引起糖原降解加剧，糖异生增强，这导致T2DM 的发生［37］。

2.2 脾（胰）脏与2 型糖尿病

脾脏对维持肠道菌群数量的稳定发挥着重要作用。研究表明，脾虚患者的肠道有益菌数量减少，致病菌相对过剩，影响短链脂肪酸、内毒素、生长因子等，这对T2DM 的发生产生影响［38-39］。而通过对脾虚状态的调整可以在一定程度上改善部分糖尿病患者的氧化应激和炎症状态，有助于糖尿病的治疗和并发症的改善［40］。

中医学之“脾”与现代医学的胰腺，从解剖实质、生理功能及病理变化来看关系密切，胰腺应视为“脾”的一部分［41］。

胰腺是横置于腹后壁的一个狭长的腺体，是人体的第二大消化腺，具有外分泌腺和内分泌腺两大部分。外分泌腺分泌胰液，可消化饮食物中的淀粉、蛋白质和脂肪等；内分泌腺中α细胞分泌与胰岛素拮抗的胰高血糖素，β细胞分泌胰岛素。正常情况下，胰岛素通过促进血循环中葡萄糖进入靶器官合成糖原，抑制糖异生，维持血糖稳定，但随着人们饮食习惯的改变，长期高热卡食物摄入增多，脂肪超过脂肪自身的贮存能力，在胰腺沉积，进而引起β 细胞功能缺陷和凋亡［42-43］。这种胰腺脂肪浸润与T2DM 的关系受到广泛关注，Yang［44］等认为如果胰腺组织中出现过多的甘油三酯沉积，可损伤胰岛β细胞，使β细胞的分泌功能下降，加速T2DM 的发生发展。Unger R H［45］等发现，由于脂质诱导的胰岛β细胞数量减少，残存的β细胞不能满足机体对胰岛素的需求，导致胰岛素抵抗，从而导致T2DM 的发生。

2.3 肝脾（胰）相关靶点与2 型糖尿病

葡萄糖激酶（glucokinase，GCK）主要分布于肝细胞和胰岛α和β细胞中，是人体敏锐的葡萄糖传感器。当血糖浓度变化时，GK 能迅速感知并将葡萄糖信号转化给各器官或组织响应，各血糖调控核心器官随葡萄糖水平的变化而发挥作用，从而维持体内葡萄糖稳态［46］。基础及临床研究均显示T2DM 与GK 活性减少相关，这种相关性为研发GK 激活剂类药物治疗T2DM 提供了理论基础［47］。

支链氨基酸（branched-chain amino acid，BCAA）包括亮氨酸，异亮氨酸和缬氨酸。BCAA 及其代谢物与2型糖尿病的发生、发展和治疗后的转归都有极为密切的联系［48-50］，其机制虽尚未明确但国内外研究对此有各种推测：①BCAA 诱导胰岛素抵抗：流行病学研究表明［51］，循环BCAA 的空腹水平与胰岛素抵抗有关。②BCAA 血浆水平增高与T2DM 相关：代谢组学和综合代谢谱研究［52-53］表明，在T2DM 的动物模型和患者中存在氨基酸代谢紊乱和BACC 水平升高。BCAA 虽然未确定为胰岛素抵抗或T2DM 的致病因素，但与二者高度相关，可以成为检测T2DM 的发生风险和发展进程的预测因子［54］。

磷脂酰肌醇3 激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）是胰岛素调控肝糖原的重要细胞通路，与T2DM 的发生发展密切相关。PI3K/Akt 信号通路能调节葡萄糖稳态、纠正脂质代谢异常，若其功能障碍则会引起糖脂代谢功能异常。研究证实［55］，胰岛素及其他因素刺激导致的PI3K 和Akt 分子的上调，均可启动PI3K/Akt 整个信号通路的传导，发挥介导葡萄糖转运入细胞、抑制肝糖原的合成、减少糖异生、增加葡萄糖摄取及脂类代谢等作用，进而改善T2DM 的进程。

胰高血糖素是由胰岛α细胞分泌的一种多肽类激素。胰高血糖素对血糖的调节作用与胰岛素相反，其主要的生物作用是激活肝脏的胰高血糖素受体，促进糖异生和肝糖原分解，进而升高血糖。胰高血糖素和胰岛素二者共同维持体内血糖的平衡［56］。

腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）是一种在肝脏等组织中表达的丝氨酸/苏氨酸激酶，能维持机体能量的稳态。作为重要靶点的AMPK 不仅能通过多途径抑制肝脏糖异生，促进骨骼肌对葡萄糖的摄取利用，缓解糖代谢紊乱［57-58］，还能通过调控下游效应因子调节糖代谢进而阻止糖尿病的发生发展［59］。

11β-羟类固醇脱氢酶（11β-hydroxysteroid dehy drogenase，11β-HSD）是糖皮质激素的代谢酶，有两种亚型。其中，11β-HSD1 在肝脏中具有高表达［60］。抑制此酶能降低糖皮质激素活化，改善胰岛素抵抗，减少肝糖输出，达到控制血糖的目的。随着对已有11β-HSD1抑制剂构效关系的了解，特异性的11β-HSD1 抑制剂有望成为治疗T2DM 的有效手段［61］。

蛋白酪氨酸磷酸酶 1B（protein tyrosine phosphatase 1B，PTP1B）是一种参与调控细胞的生长代谢、基因转录、细胞迁移、免疫应答等多种生理过程的非跨膜性磷酸酶，在肝细胞广泛表达。PTP1B 与肥胖症和2 型糖尿病的发病及发展关系密切［62］。目前，改善胰岛素敏感性的PTP1B 特异性小分子抑制剂已开发并用于抗T2DM 的临床治疗中［63］。

胰高血糖素样肽-1（glucagon-like pepide-1，GLP-1）是胃肠道神经内分泌细胞分泌的一种多肽，它通过消化系统等发挥作用，调节机体能量代谢。在胰腺中，GLP-1 具有刺激胰岛素合成与分泌的作用，同时能有效的抑制胰高血糖素分泌。目前，GLP-1 作为一类具有调脂，减重，降压，心肾多重获益的新型降糖药物，临床已取得了满意的疗效［64］。