对比增强能谱X线摄影定量强化参数对乳腺肿块的诊断价值

陈军，平勇，华蓓，杨光，韩捧银，李智岗，袁涛，全冠民

国家癌症中心2018年《中国肿瘤的现状和趋势》报告显示，乳腺癌发病率居我国女性癌症的首位，且逐年上升，同时呈年轻化趋势[1]。传统乳腺X线摄影检查方便、费用低，但其敏感度、准确度较低。对比增强能谱X线摄影（contrast enhancement spectral mammography，CESM）通过注射对比剂来有效消除组织重叠对病灶的遮盖，能够优化显示病变的真实形态，并提供血供信息[2-3]。目前关于CESM强化评价多为主观性描述，存在个体差异，尚无统一、公认的判定标准。本研究旨在通过定量分析乳腺肿块CESM强化参数，筛选出最优强化参数，并通过与病理对照，比较低能图乳腺影像报告和数据系统（breast imaging reporting and data system,BIRADS）分类、经强化评分调整后BI-RADS再分类、经最优强化参数调整后BI-RADS再分类对鉴别乳腺良恶性肿块的临床价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性收集2019年4月—2020年6月于河北医科大学第四医院行CESM检查并经病理证实的乳腺肿块样病变女性病人152例，年龄26～74岁，平均（49．42±10．06）岁。纳入标准：①临床或超声怀疑乳腺肿块样病变，同时完成CESM检查；②经穿刺活检或手术病理证实。排除标准：病灶内部有粗大钙化灶或病灶呈环形强化，以及乳腺肿块显示不全、病灶太小或伪影较重，影响病灶观察及测量者。包括恶性肿瘤病人73例，良性肿块病人79例。

1.2 设备与方法 采用美国GE Senographe Essential数字乳腺X线摄影机。常规行头尾（cranio caudul，CC）位、内外斜（mediallateral oblique，MLO）位摄片。采用拜耳Mark 7 Arterion高压造影注射系统。经肘部静脉注射碘帕醇(含碘370 mg/mL，上海博莱科信谊药业公司)。注射剂量1．22 mL/kg体质量，流率3 mL/s，注射完成约2 min后，先对患侧乳腺CC位曝光，然后健侧CC位、健侧MLO位，最后患侧MLO位。约在7 min内完成摄片。每个体位均采集低、高能图像各1帧，并基于乳腺后处理专用工作站获得减影图像。图像数据经上海岱嘉PACSUniWeb软件获得伪彩图。CC位减影图病灶强化特征视为早期强化特征，MLO位病灶强化特征视为晚期强化特征。

1.3 影像分析 影像数据通过上海岱嘉PACSUniWeb软件进行处理分析。由2名具有5年以上乳腺影像诊断经验的主任医师对低能图BI-RADS分类及定性强化评分独立阅片，意见不一致时协商确定。每例病人均选择1个肿块进行分析，多发肿块则选择最大者。

1.3.1 形态学分析 将CESM低能图视为乳腺X线摄影图像[4]，在低能图上测量肿块最大径，观察肿块形态（有无分叶）、肿块边缘（有无毛刺）等。参照美国放射学院（American College of Radiology，ACR）的BI-RADS分类标准[5]对乳腺肿块形态特征进行BI-RADS分类。

1.3.2 乳腺定性强化评分 在CESM减影图及伪彩图上，对比乳腺病灶强化程度与乳腺背景实质强化程度，将乳腺肿块强化分为负强化或无强化（病灶强化程度低于或等于背景实质，记为-1分）、轻度强化（病灶强化程度稍高于背景实质，记为0分）、明显强化（病灶较背景实质呈明显强化，记为1分）[6]。

1.3.3 乳腺定量强化参数测量 由2名分别具有2年和3年工作经验的主治医师分别在减影图（CC位、MLO位）上独立手动勾画强化病灶的兴趣区（ROI）。①病灶ROI：参考低能图，沿着乳腺肿块边缘手动勾画，尽量与病变范围相一致，测量最大强化灰度值（ECC/MLO-max）、最小强化灰度值（ECC/MLO-min）、平均强化灰度值（ECC/MLO-mean）、强化灰度极差值（ECC/MLO-ev）；②背景ROI：于强化均匀的乳腺脂肪组织内任意选取约1 cm2大小的ROI，测量乳腺背景强化灰度值（ECC/MLO-be）。根据公式[7-8]计算相对强化灰度差值（ECC/MLO-ds）及相对强化灰度比值（ECC/MLO-rs%），其中

对2名医师测量数据进行一致性分析，并以高年资主治医师测量数据进行后续分析。

1.3.4 BI-RADS再分类 ①经强化评分调整后BI-RADS再分类（定性强化BI-RADS再分类）：即分别根据CC位和MLO位病灶定性强化评分调整乳腺BI-RADS分类。当肿块呈负强化或无强化时，评分为-1分，乳腺BI-RADS分类降1级；当病灶呈轻度强化时，评分为0分，BI-RADS分类保持不变；当病灶呈明显强化时，评分为1分，BI-RADS分类升1级[9]。②经最优强化参数调整后BI-RADS再分类（定量强化BI-RADS再分类）：即分别通过受试者操作特征（ROC）曲线筛选出CC位和MLO位最优强化参数并计算最佳截断值，以最佳截断值调整乳腺BI-RADS分类。当强化灰度值为负值或0时，乳腺BI-RADS分类降1级；当0＜强化灰度值＜最佳截断值，BI-RADS分类保持不变；当强化灰度值≥最佳截断值，BI-RADS分类升1级。③良恶性判定标准：在低能图BI-RADS分类、经强化评分调整后BI-RADS再分类、经最优强化参数调整后BIRADS再分类中，≤4A判定为良性病灶，≥4B为恶性病灶[10]。

1.4 统计学方法 采用SPSS 20．0、MedCalc 19．0软件对数据进行分析。非正态分布的计量资料以中位数[M（P25，P75）]表示，2组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料以例（%）表示，2组间比较采用χ2检验。采用组内相关系数（ICC）分析观察者间强化评分和强化参数的一致性，ICC＞0．75表示一致性良好。采用ROC曲线评估强化评分及定量参数对乳腺恶性肿瘤的诊断效能，并计算其曲线下面积（AUC）、敏感度和特异度，采用Z检验比较AUC，获取最优强化参数。P＜0．05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2名观察者间的一致性分析2名观察者间CC/MLO位病灶强化评分及强化参数均具有较好的一致性（均ICC＞0．75），见表1。

2.2 乳腺良恶性肿瘤的强化参数比较 乳腺良恶性肿瘤间的EMLO-min差异无统计学意义（P＞0．05），而其余各强化参数均显示乳腺恶性肿瘤高于良性肿瘤（均P＜0．05），见表2，图1、2。

表1 2名观察者对不同摄片位置病灶强化评分及定量参数测量的一致性分析

表2 乳腺良恶性肿瘤强化参数比较

图1 病人女，55岁，乳腺纤维腺瘤。A、B图，CESM低能图像示左侧乳腺外上象限稍高密度结节伴密集微钙化。C图，CC位减影图像示病灶不均匀轻度强化（ECC-mean=2 011．90；ECC-ds=9．00；ECC-rs%=0．50%）。D图，减影伪彩图示乳腺病灶轻度强化。

图2 病人女，52岁，乳腺浸润导管癌3级。A、B图，CESM低能图像示右侧乳腺外上象限高密度肿块，边界清楚，边缘毛糙。C图，CC位减影图影像示病灶肿块样明显强化（ECC-mean=2 063．70；ECC-ds=65．20；ECC-rs%=3．30%）。D图，减影伪彩图示乳腺病灶强化明显。

2.3 CESM强化参数对乳腺恶性肿瘤的诊断效能ROC曲线分析显示CC位强化评分的AUC值高于MLO位强化评分（Z=3．946，P＜0．001）（图3）。CC位强化参数中，Eds与Ers%的AUC值明显高于其他强化参数（Z=3．334～5．423，均P＜0．001）（图4）。MLO位强化参数中，Emean的AUC值稍高于Eds与Ers%，但差异无统计学意义（Z=0．251，P=0．802；Z=0．252，P=0．801）（图5）。ECC-ds与ECC-rs%的AUC值高于其他CC/MLO强化参数（Z=3．334～5．451，均P＜0．001）。详见表3。

图3 CC和MLO位强化评分诊断乳腺恶性肿瘤的ROC曲线

2.4 基于CESM的BI-RADS分类及调整再分类的诊断价值CC位定量强化BI-RADS再分类对乳腺恶性肿瘤诊断的准确度高于CC位定性强化BIRADS再分类，也高于MLO位的BI-RADS再分类和低能图BI-RADS分类（表4）。CC位定量强化BI-RADS再分类诊断乳腺恶性肿瘤的敏感度为95．89%，特异度为75．95%，准确度为85．53%。

图4 CC位强化参数诊断乳腺恶性肿瘤的ROC曲线

图5 MLO位强化参数诊断乳腺恶性肿瘤的ROC曲线

2.5 乳腺良恶性病变中早期与晚期强化参数的比较 乳腺恶性病变中早期Emean、Eds、Ers%高于晚期（均P＜0．05），乳腺良性病变中早期Emean、Eds、Ers%低于晚期（均P＜0．05）。其余强化参数在早期与晚期间差异无统计学意义（均P＞0．05），见表5。

表3 CESM强化评分及强化参数的诊断效能

表4 基于CESM的BI-RADS分类及调整再分类的诊断价值

表5 乳腺良、恶性病变早期与晚期强化参数的比较

3 讨论

乳腺X线摄影是乳腺癌最常用的筛查方法，由于组织重叠等因素的影响，其诊断敏感度只有75%～80%[11]。CESM是在传统乳腺X线摄影基础上通过静脉注射碘对比剂后，用高低2种能量X线曝光，经计算机后处理获得减影图像，去除了周围正常腺体组织的重叠，可更加清楚地显示病变，反映病灶的血供情况[12]。

绝大多数乳腺恶性肿瘤是血管依赖性肿瘤，与良性病变相比，乳腺恶性肿瘤通常表现为早期明显强化。Lewin等[13]发现84．6%的浸润性乳腺癌呈明显强化，而所有良性病变呈无或弱强化。Łuczyńska等[14]发现83%浸润性乳腺癌呈中等或明显强化，而71%良性病变呈无或弱强化。目前大多数研究对CESM病灶强化程度判断采用定性评估，但其主观性明显且个体差异较大。因此，一些研究者开始尝试量化CESM病灶强化程度，其中Liu等[8]研究发现乳腺恶性肿瘤的强化最大值、第75百分位数、第25百分位数、中位数、平均值、最小值均大于良性肿瘤。Deng等[15]研究发现乳腺恶性肿瘤的强化最大值、第95百分位数、第75百分位数、平均值、峰度值等均大于良性肿瘤，而两者的强化偏度值差异无统计学意义（P=0．487）。Rudnicki等[7]研究也发现乳腺恶性肿瘤的Ers%和信噪比高于良性肿瘤。但上述研究之间病灶ROI勾画范围不同，强化参数测量方法也不同。为进一步比较上述强化参数，筛选出最优强化参数，本研究通过完整勾画乳腺肿块ROI，同时测量多种强化参数，结果显示除EMLO-min外，其余强化参数均显示乳腺恶性肿瘤要高于良性病变，其中ECC-ds及ECC-rs%对乳腺癌的诊断效能最佳，考虑可能是由于这2个参数经乳腺背景灰度值校正，排除了乳腺脂肪组织背景强化的影响，能够更真实代表乳腺肿块早期强化程度。乳腺癌早期强化程度与增殖活性及侵袭性有关，并且随着乳腺癌恶性程度增高，瘤内新生血管越丰富，血管内皮通透性越高，早期强化程度越明显[16]。

基于乳腺X线摄影的乳腺BI-RADS分类主要依据病变形态学特征，尚未将病变血供情况纳入评估体系中，随着CESM技术的成熟及广泛应用，越来越多的研究者尝试将病灶强化程度加入到乳腺BI-RADS分类中，其中Tsigginou等[6]及孙等[9]联合乳腺BI-RADS分类和定性强化评分进行研究，结果显示对乳腺癌诊断敏感度提高了-1．02%～4．30%，特异度提高了21．10%～22．68%。本研究在乳腺BIRADS分类基础上分别联合强化评分和强化参数，结果显示CC定量强化BI-RADS再分类对乳腺癌的诊断效能优于CC定性强化BI-RADS再分类，优于乳腺BI-RADS分类，其诊断敏感度分别提高了19．18%、12．33%，特 异 度 分 别 提 高 了24．05%、12．66%。因此，基于CESM的BI-RADS再分类在乳腺肿块形态学特征基础上联合强化程度等功能学特征，明显提高了乳腺X线摄影对乳腺肿块的诊断效能。定量强化BI-RADS再分类对乳腺癌的诊断效能优于定性强化BI-RADS再分类，进一步佐证了强化参数（ECC-ds和ECC-rs%）比强化评分更准确、更客观代表乳腺肿块的强化特征，能够更好地反映乳腺病灶微血管密度及通透性等病理学特征。

关于CESM的摄片顺序，目前尚无明确的说法。一些研究者认为摄片顺序应为先健侧后患侧，以增加病灶对比剂摄入的可能性，同时评估患侧病灶早期与晚期之间的强化动力学的变化[7-8,14]。Rudnicki等[7]发现乳腺癌CESM早期与晚期强化值对乳腺癌诊断效能相近（AUC值分别为0．725，0．713），且乳腺良性和恶性肿瘤的早期与晚期强化值差异均无统计学意义。而Liu等[8]发现CESM对乳腺癌的诊断效能，其早期强化值优于晚期（AUC值分别为0．843，0．755），且乳腺浸润性癌晚期强化值低于早期；乳腺良性病变的晚期强化值高于早期。上述2项研究在乳腺良性和恶性病变中早期与晚期强化值存在显著差异，考虑与CC位与MLO位投影间时间间隔不同有关。为充分评估患侧病灶早期与晚期间强化动力学改变，保证足够的时间间隔，本研究采用患侧乳腺CC位最先，患侧乳腺MLO位最后的拍摄顺序，与Bhimani等[17]研究结果一致。本研究结果显示乳腺恶性肿瘤CESM晚期强化参数（Emean、Eds、Ers%）值低于早期，乳腺良性病变CESM晚期强化参数（Emean、Eds、Ers%）值高于早期，与Liu等[8]研究结果一致。其原因可能是由于乳腺恶性肿瘤缺乏正常毛细血管，血管内皮不成熟、通透性高，存在动静脉分流等原因，对比剂快速流入及流出，早期快速强化，晚期快速减退，呈“快进快出”现象；而良性病变血管不丰富，血管通透性较好，强化程度随时间变化较慢，呈缓慢渐进性强化[18]。

本研究尚存在以下局限性：①样本量较小且为单中心回顾性研究，存在一定的选择偏移；②仅探讨了CESM对乳腺良恶性病变的鉴别价值，并未深入对病理类型、病理级别及免疫组化等指标的研究；③仅纳入乳腺肿块样病变，并未纳入非肿块样病变（包括不对称致密影、结构扭曲、微钙化等）。后期仍需要进一步扩充样本量，探讨CESM强化特征对乳腺癌病理类型及级别的诊断价值，以及最优的定量强化参数Eds、Ers%是否同样适用于乳腺非肿块样病变。

综上所述，经乳腺背景灰度值校正后的ECC-ds及ECC-rs%能更准确、更客观地代表乳腺肿块的强化特征。基于CESM的BI-RADS再分类在乳腺肿块形态学特征基础上联合强化程度等功能学特征，明显提高了乳腺X线摄影对乳腺肿块的诊断价值。