肺磨玻璃结节生长规律及风险因素的CT长期随访研究

汪琼，姜阁阁，沈晶，伍建林

近年来肺磨玻璃结节（ground glass nodule，GGN）的检出率明显提高[1]。一些研究[2-3]表明非持续性存在的GGN多为炎性病变或局灶性出血等，通过短期CT随访即可观察和掌握该病灶缩小甚至消散的过程与规律，但持续存在并缓慢增长的GGN大多可能是肺腺癌或其癌前病变，主要包括不典型腺瘤样增生、原位腺癌或微浸润性腺癌等。目前，对于持续存在的肺GGN随访时间间隔、是否需要积极手术治疗、治疗时机如何选择等诸多问题尚有待于商榷，且过度治疗或盲目频繁的CT随访会给病人带来沉重的心理及经济负担，因此进一步探索肺GGN动态CT随访的演变规律并揭示和总结影响其生长的有关危险因素，对制定科学的随访时间表和制定合理、个性化的临床治疗策略均有非常重要的意义。因此，本研究旨在探讨GGN动态CT随访的演变及增长规律，应用Cox回归分析预测影响GGN生长的独立风险因素，为指导临床制定合理的治疗方案提供重要的依据和参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性收集2011年11月—2020年12月期间于大连大学附属中山医院行胸部CT检查显示肺部出现持续存在的GGN且后续随访至少5年的病人120例(共计174个GGN)，其中男30例，女90例，年龄32～85岁，平均（59．85±12．45）岁。随访时间303～2 967 d，中位时间1 947 d。根据随访期间GGN是否出现增长将病人分为增长组（42例，58个GGN）及稳定组（78例，116个GGN）。纳入标准：①有薄层（层厚1 mm）胸部CT影像，并在基线CT上发现GGN且持续性存在（目前推荐3个月为确定持续性GGN存在的时间[4]）；②连续年度性胸部CT随访至少5年；③符合GGN标准。排除标准：①合并有严重肺气肿、急性肺感染、胸腔积液、肺结核、弥漫性转移或间质性肺疾病者；②肺肿块直径＞3 cm者；③呼吸、运动伪影较重致影像质量不佳者。174个GGN病灶中包括158个纯GGN（pure ground glass nodule，pGGN）及16个混合GGN（mixed ground glass nodule，mGGN），其中78个（44．83%）GGN初始直径＜6 mm。最终有5例病人（5个GGN）进行了手术治疗，其中病理证实为浸润性腺癌3例，原位腺癌及微浸润性腺癌各1例。

1.2 GGN增长和稳定的定义GGN增长定义为在动态CT随访中满足以下条件之一者：①与基线CT比较，GGN大小或内部实性成分的平均直径至少增加2 mm[5]；②GGN内新出现实性成分。GGN稳定定义为在动态CT随访中其结节大小及实性成分均未增大（平均直径增加＜2 mm）且未见新增实性成分。

1.3 设备与方法 采用Siemens Somatom Definition双源CT、Somatom Definition AS 64层CT扫描设备。所有病人均进行胸部常规CT扫描，在吸气末屏气状态采集CT扫描数据。病人取仰卧位，双手上举，扫描范围自胸廓入口至肋膈角（包括双侧肾上腺）。扫描参数为：管电压100～120 kV，管电流200～280 mA，扫描层厚5 mm，层间距5 mm，螺距为1．0，矩阵512×512，视野（FOV）500 mm×500 mm，准直器宽度64×0．625 mm，旋转时间0．5 s/r。在原始数据采集结束后均行1 mm层厚的骨算法后处理重组，重组层厚1 mm，层间距1 mm。

1.4 影像分析CT影像观察与分析采用的窗条件为：肺窗（窗宽1 500 HU，窗位-500 HU）、纵隔窗（窗宽350 HU，窗位50 HU）。由2位具有3年以上胸部影像诊断经验的住院医师独立观察分析CT影像，如意见有分歧则请具有20年胸部影像诊断经验的主任医师会诊并达成一致意见。

1.4.1 直径和CT值测量GGW的直径（取1 mm层厚的横断面CT上GGN最大层面的结节最大径及其垂直径的平均值）和CT值均为基线CT初始值和后续随访的平均值。

1.4.2 CT征象分析 ①结节位置（肺实质或胸膜下）：胸膜下定义为结节距离胸膜下的距离≤1 cm[6]。②结节数目：单发、多发（2个及以上）。③结节形态：规则（圆形、类圆形）或不规则形。④CT征象：包括胸膜凹陷征、主血管穿行征（自肺门发出供应各肺段血管直至胸膜下区分叉前，或各肺段血管分支在其二级分叉之前的血管）[7-8]、空气支气管征结节-肺界面（清楚或模糊）、空泡征、分叶征、毛刺征、实性成分。

1.5 统计学方法 采用SPSS 20.0软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（x±s）表示；非正态分布的计量资料以中位数[M（P25，P75）]表示。计数资料以个（%）表示，2组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率检验。根据受试者操作特征（ROC）曲线约登指数确定年龄53岁、GGN初始直径7 mm及初始CT值-580.5 HU为最佳截断值，对病人年龄、GGN初始直径及CT值进行二分类。以单因素分析中P＜0.05的变量作为输入变量进行多因素Cox生存回归分析。采用组内相关系数（ICC）分析2名观察者定量测量数据（GGN平均直径及平均CT值）的一致性，ICC＞0.9表示具有高度一致性。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组间一般资料比较 稳定组和增长组间一般资料各项指标的差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。

2.2 2组GGN间的CT征象比较2组GGN间初始CT值、初始直径、实性成分、胸膜凹陷征、主血管穿行、空气支气管征、空泡征、分叶征、形态、结节-肺界面的差异均有统计学意义（均P＜0.05），而结节位置和结节数目的差异无统计学意义（均P＞0.05），见表2。

2.3 2名观察者对GGN测量结果的一致性分析2名医师测量GGN平均直径及平均CT值的一致性均较好（均ICC＞0.9），见表3。

2.4 随访期间GGN增长的CT表现规律 增长组GGN的随访中位时间为1 303（925，1 800.25）d，174个GGN中有58个（33．33%）出现增长，13个（7．5%）在稳定5年后仍发生增长。

表1 2组间一般资料的比较 例（%）

表2 2种GGN间的CT征象比较 个（%）

表3 观察者对GGN测量结果的一致性分析

2.5 GGN增长风险Cox生存回归分析Cox生存回归分析显示，初始直径≥7 mm、有主血管穿行或空泡征是GGN发生增长的独立风险因素[风险比（HR）分别为3．251、5．085、2．053，均P＜0．05]，见表4、图1。GGN初始直径较大、具有主血管穿行或空泡征的影像表现分别见图2-4。

表4 Cox生存回归分析预测GGN生长的独立风险因素

3 讨论

临床经验表明持续性存在的GGN多具有较高的恶变可能性[9]，但总体上其生长过程及演变模式通常呈惰性规律，尤其是pGGN[10]。多项关于GGN自然病程的研究[5,11-13]结果显示，仅有10%～27%的病人的GGN可在后续随访中出现增长，大多数结节可保持稳定状态，但其具体“时间窗”和详尽的增长规律尚未明确。因此，对于GGN病灶的生长规律进行纵向深入探讨和研究，并对符合择期手术条件者寻找和揭示出其最佳的“手术时间窗”仍具有重要的临床意义，这也是影像学、病理学和临床胸外科等专家们所面临和亟待解决的实际问题。

多项研究[12,14-16]显示增长组肺GGN的体积倍增时间为538～1 832 d。本研究中GGN增长的中位时间为1 303（925，1 800．25）d，与上述研究结果基本一致，从而进一步验证大多数GGN呈惰性生长的演变规律是可信和符合临床实际的。此外，本研究120例病人（共计174个GGN）每年规律随访且随访总时间长达5年以上，约有33．33%的GGN发生增长，可见随访时间的长短与GGN增长关系密切；仅有7．5%的GGN在稳定5年后才出现缓慢增长。既往研究[13,17]显示，在随访中位期为4．2年时约有37%出现了GGN的增长，该结果与本研究发现的GGN增长率较为相近，同时其他研究[5,18]也显示出相似的结果，从而表明大多数GGN（尤其是以pGGN为主者）采取3～5年的定期年度随访是安全可控的。此外，Lee等[19]研究还发现，随访超过10年且稳定5年以上的低风险GGN中约有13%的结节在5年稳定期后才出现增长，略高于本研究的结果（7．5%），可能与本研究随访时间不够长有关。但总体上表明，即使稳定5年的GGN在超过10年的随访期内仍有可能增长，但比例较小，故坚持对GGN长期随访监测还是有必要的。

图1 GGN随访生存函数曲线。A图，初始直径＜7 mm与≥7 mm GGN间的差异；B图，基线CT上GGN是否具有主血管穿行征间的差异；C图，基线CT上GGN是否具有空泡征间的差异。

图2 病人男，58岁。总随访时间为6年2个月，mGGN发生增长时间为6年2个月，经手术病理诊断为IA。A图，2014年7月14日的基线CT横断面示左肺上叶尖后段胸膜下不规则形mGGN，初始直径约7.1 mm，初始CT值约-575 HU。B图，2019年3月20日CT影像可见mGGN稍增大（较基线CT增长0.9 mm，平均直径增加＜2 mm），平均直径约8 mm，平均CT值约-544.30 HU。C图，2020年9月10日CT影像显示mGGN有增长（较基线CT增长2.9 mm，平均直径增加＞2mm），平均直径约10.0 mm，平均CT值约-575.95 HU。

图3 病人女，81岁。总随访时间为7年，pGGN出现增长时间为3年9个月。A图，2013年9月24日的基线CT横断面示右肺中叶类圆形pGGN，内见主血管穿行，初始直径约16.5 mm，初始CT值为-644.6 HU；B图，2016年7月1日CT影像显示pGGN稍增大（较基线CT增长0.6 mm，平均直径增加＜2 mm），平均直径约17.1 mm，平均CT值为-661.6 HU；C图，2017年6月23日CT影像见pGGN有增长（较基线CT增长3.9 mm，平均直径增加＞2 mm），平均直径约20.4 mm，平均CT值为-700.5 HU；D图，2020年9月25日CT影像可见pGGN持续增长，平均直径约28.0 mm，平均CT值为-535.2 HU。

图4 病人女，58岁。总随访时间为6年2个月，pGGN发生增长时间为6年2个月。A图，2014年3月1日的基线CT横断面示左肺下叶后基底段类圆形pGGN，内见空泡征，初始直径约8 mm，初始CT值约-566.3 HU。B图，2019年5月17日CT示pGGN稍增大（较基线CT增长1.3 mm，平均直径增加＜2 mm），平均直径约9.3 mm，平均CT值约-549.2 HU。C图，2020年5月9日CT影像见pGGN有增长（较基线CT增长3.1 mm，平均直径增加＞2 mm），平均直径约11.1 mm，平均CT值约-533.95 HU。

肺GGN出现增长的时间长短及其规律性还受到很多因素的影响。本研究发现初始直径≥7 mm、有主血管穿行及空泡征是预测GGN增长的独立风险因素，表明在诸多肺GGN的CT定量与定性指标中，肺结节的直径是评价和预测其发生增长的重要和关键影响因素之一。既往许多研究[2,8,11]结果也显示GGN初始直径是决定其是否生长的独立风险因素，直径较大的GGN在随访前3年内通常可观察到结节增长。也有研究[13,20]发现在3年随访期内保持稳定的GGN，其初始直径截断值＜8 mm；也有研究[8]发现pGGN最大径＞8.5 mm是3年随访期内出现增长的独立危险因素；另有多项研究[21-22]显示初始平均直径≥10 mm与pGGN增长显著相关。总之，虽然GGN直径是影响其动态增长的重要因素，但不是唯一因素，因此导致各研究结果的异质性也是客观存在的。在本研究中GGN直径的截断值为7 mm，较其他研究结果数值略偏小，可能与本组随访病例中＜6 mm的GGN所占的比例较高（78/174，44.83%）有关，但该数值与2017年Fleischner学会指南中规定的＞6 mm的GGN应持续随访、积极监测的标准相吻合。

既往关于GGN样肺腺癌侵袭性的研究结果显示，主血管穿行有助于鉴别浸润前与浸润性肺腺癌[7]。本研究及尹等[8]研究结果均显示GGN内有主血管穿行者是其增长的独立风险因素，其可能的潜在机制为增长组GGN较稳定组表现出更高的代谢能力，肿瘤病灶高代谢的必要前提是需有足够的血液与营养供应，并通过血管增殖或新生血管来实现。此外，本研究结果还显示，病灶内的空泡征也是预测GGN增长的独立风险因素，该结果也与既往多项研究[21,23]结果基本一致，可能与早期肺腺癌尚存在未被肿瘤细胞取代的正常含气肺组织或扩大的小气道、小囊腔等有关，因此具有上述病理基础的GGN病灶更容易发生增长。

本研究中GGN病人的医从性良好，能够每年规律随访且随访总时间超过5年以上。本研究采用多变量Cox生存回归分析来明确肺GGN动态CT随访中影响其生长的独立危险因素，为诊断医师尤其是年轻医师提供典型的CT影像学特征依据来预测评估GGN的生长，从而为GGN病人制定科学的随访时间及选择恰当的手术时机提供参考。其临床实用性、可操作性及可重复性强，具有重要的临床意义。

本研究存在以下局限性：①GGN“生长”定义为结节大小或实性成分平均直径增加≥2 mm，或新发的实性成分，尚未能采用三维参数体积、质量等量化指标。②仅为单中心的回顾性分析，病例数量相对不足且随访间期尚不规律，导致本研究尚无法建立有效的模型来评估与预测GGN最佳“手术时间窗”。未来需通过多中心、更大样本量的前瞻性研究来探索其深在的规律。

综上所述，大多数肺GGN呈缓慢惰性生长，当GGN初始直径≥7 mm、有主血管穿行或空泡征时是影响其增长的风险因素，故应对具有上述CT征象者加强合理与较密切的CT随访，建议视增长情况采取必要的临床干预措施。少部分GGN在稳定5年后仍可出现增长，提示稳定5年的GGN仍需要坚持定期随访并加强临床管理。