益气补肾活血方药治疗阿尔兹海默病效果的Meta 分析*

车晶晶 谢淑莹 晏 敏 付一鸣 刘建军 钟 琴

（江西中医药大学护理学院，江西 南昌 330004）

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）俗称老年痴呆，是一种起病隐匿进行性发展的神经系统退行性疾病，是痴呆最常见类型，也是目前最重要的脑变性疾病[1]。随着全球老龄化到来，AD 患病率及病死率逐年上升，严重危害老年人身体健康及生活质量，给患者家庭带来巨大精神痛苦和经济压力，给社会带来沉重经济负担[2]。目前西医常用胆碱酯酶抑制剂等以改善患者认知功能从而减缓病情，但不能治愈本病[3]。中医认为，对AD 治本宜考虑补益肝肾的气血阴阳津液；治标则考虑活血化瘀、理气化痰，常会起到良好效果[4]。因此近年来，研究者们尝试将益气补肾活血方药应用到AD 患者的综合治疗中，但其实际临床效果尚未形成公认结论[5]。因此，本文旨在通过Meta 分析方法，明确益气补肾活血方药对AD 患者的干预效果；以期为临床实践提供最佳循证依据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 益气补肾活血方药治疗阿尔兹海默病随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），语言限中、英文。

1.1.2 研究对象 （1）符合以下任一标准：美国国立神经病语言障碍卒中研究所和AD 及相关疾病协会（NINCDS-ADRDA）、世界卫生组织的国际疾病分类第10版（ICD-10）、美国精神疾病诊断和统计手册修订第4版（DSM-Ⅳ-R）及中国精神疾病分类与诊断标准第3 版（CCMD-3）；（2）患者家属知情并同意。

1.1.3 干预措施 干预组采用益气补肾活血方药治疗方案。对照组采用传统治疗或等待治疗法，传统治疗包括常规脑康复治疗、西药治疗等。

1.1.4 结局指标 （1）认知功能：采用简易精神状态检查量表（Mini-mental state examination，MMSE）、阿尔茨海默病评定量表-认知分量表（Alzheimer’s disease assessment scale-cognitive section，ADAS-Cog）及蒙特利尔认知评估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）进行评价；（2）总有效率：采用临床总疗效情况进行评价；（3）自理能力：采用日常生活活动量表（ADL）评分进行评价；（4）不良反应：采用治疗期间的不良事件发生率进行评价。

1.1.5 排除标准 （1）无法获取全文或重复发表的文献；（2）研究结果数据缺乏、模糊或无法获取的研究。

1.2 检索策略 计算机检索中文检索PubMed、Cochrane Library、EMbase、Medline complete、中国知网（CNKI）、万方数据知识服务平台、中国维普全文数据库（VIP）、中国生物医学文献数据库（CBM），检索起止时间为数据库建立至2021 年1 月。所有检索方法均严格遵循PICOS 程式进行，检索词采用主题词与自由词结合的方式。

英文检索词：（Chinese medical OR Chinese herbal drags OR traditional Chinese medicine OR medicinal plant OR integration of traditional and western medicin OR TCM）AND（Alzheimer Disease OR Senile Dementia OR Presenile Dementia OR Alzheimer Syndrome OR AD）；中文检索词：（益气补肾活血OR 益气补肾活血方药）AND（阿尔茨海默病OR老年性痴呆OR 老年痴呆病）。

1.3 文献筛选和资料提取 所有文献筛选及资料提取均由2 名研究者（均参加过循证护理学课程培训学习）共同完成。研究者依照纳入与排除标准对文献标题和摘要进行独立筛选，若符合标准，则进一步阅读全文。根据文献内容制订标准化表格进行资料提取，包括：（1）文献基本信息，发表时间、样本量、干预措施、对照措施、干预时间；（2）患者信息，包括年龄、病程；（3）结局指标及测量数据，连续性指标的均数和标准差（认知功能、自理能力），二分类指标的百分比（总有效率、不良事件发生率）。最终对资料进行交叉核对，如遇分歧，则可咨询第3 位研究者进行决策。

1.4 文献质量评价 由2 名研究者独立运用Cochrane协作网提供的偏倚评估工具[6]评价文献质量，达成共识后形成最终文献质量评价结果。包括：（1）随机顺序产生；（2）随机方案分配隐藏；（3）研究对象盲法；（4）结果测评者盲法；（5）结局指标数据完整性；（6）选择性报告；（7）其他方面偏倚来源。

1.5 统计学方法 采用RevMan 5.3 软件进行资料分析。通过χ2检验研究间异质性，若各研究间无统计学异质性（P ＞0.1，I2＜50%），选择固定效应模型进行Meta 分析；若研究间存在异质性（P ＜0.1，I2≥50%），选择随机效应模型。如无法判断异质性来源，则采用描述性分析。连续性变量采用加权均数差（Weighted mean difference，WMD）及95%CI 表示，二分类变量采用相对危险度（Relative risk，RR）及95%CI 表示。

2 结果

2.1 文献检索结果 共检索到相关文献2955 篇，中文文献2313 篇，英文文献642 篇，剔除重复文献后获得文献1961 篇，排除研究设计不符，研究对象、干预措施、结局指标不符文献1916 篇，剔除结局指标不明确、数据不完整文献30 篇，最后纳入研究的文献15 篇[7-21]。

2.2 纳入文献的方法学质量评价 纳入的15 项研究中，所有研究给出了随机分组方法，3 项研究[9，10，14]实施了分配隐藏，仅1 项[11]研究未实施研究对象盲法，3项研究[9，10，14]实施了测量者盲，3 项研究[8，12，13]未提出患者失访及数据丢失原因，15 项研究结局指标数据完整，所有研究均基线可比，7 项研究[7-13]有基金资助或明确指出无利益冲突。

2.3 M eta 分析结果

2.3.1 益气补肾活血方药对总有效率的影响 14 项研究[7，8，12-21]均以治疗总有效率为结局指标，共1222 例。异质性检验结果为P ＝0.93，I2＝0%，采用固定效应模型合并。结果显示，干预组患者疼痛强度改善情况优于对照组，且差异有统计学意义[R R=1.22，95%CI（1.15，1.29），P ＜0.01]。见图1。

图1 益气补肾活血方药组与对照组干预后总有效率比较

2.3.2 益气补肾活血方药对认知功能的影响 14 项研究[7-10，11-21]均以认知功能为结局指标，共1215 例。其中，14 项研究[7-24]采用MMSE 评定认知功能，异质性检验结果为P ＜0.01，I2＝89%，采用随机效应模型合并，结果显示，干预组认知功能的改善优于对照组，且差异有统计学意义[WMD=2.61，95%CI（1.35，3.89），P ＜0.01]。

2.3.3 益气补肾活血方药对自理能力的影响 9 项研究[8，9，12，14，17，18，20]均以自理能力为结局指标，共计792 例。异质性检验结果为P ＝0.98，I2＝85%，采用随机效应模型合并。结果显示，干预组自理能力改善优于对照组，且差异有统计学意义[SMD=-1.04，95%CI（-1.43，-0.65），P ＜0.01]。

2.3.4 益气补肾活血方药的不良反应 纳入的15 篇研究文献中，共1305 例患者，有3 篇文献中报道了6 例患者在随访过程中有轻度腹泻、呕吐等情况，可自行缓解。有8 篇文献中有安全疗效评估，现有研究表明，中医益气补肾活血法治疗阿尔茨海默病无明显毒副作用，是一种较为安全的治疗方法。

3 讨论

3.1 益气补肾活血方药对阿尔兹海默症患者的疗效分析 中医学认为阿尔兹海默症病位在脑，病机与心肝脾肾功能失调有关，又因脑为髓海，肾主骨生髓，肾为先天之本，故此病与肾关系最为密切[22]。历代医学家认为，AD 的发病机制在于机体衰老，精气亏虚，脉道失利，气血运行受阻，脑络血瘀，大脑萎缩和精神障碍。由于肾脏气血和津液的不足，大脑无法得到滋养而发生病变，从而导致痴呆[23]。

本研究Meta 分析结果显示，益气补肾活血方药组AD 患者的总有效率、MMSE 评分、自理能力均高于对照组，这提示益气补肾活血方药在一定程度上可提高患者的总有效率、认知功能及自理能力，对AD 患者的精神状态产生积极的影响。本研究纳入的文献中所用的益气补肾活血方药含还少丹、黄精丸、麻黄附子细辛汤等。其中还少丹具有补肾健脾、益气养血之功，主要治疗肾、脾、心三脏不足，气血不足，意识障碍，髓海空虚，智力低下，机体虚弱，体劳腰酸，虚弱无力，食欲低下，发热盗汗，遗精白浊，齿浮肿痛等衰老综合征；黄精丸中黄精可补肾健脾、补气养阴，当归可促进血液循环，疏通经络，滋补血液，改善气血循环。整个配方起到补肾，补精，促进血液循环，疏通络气的作用。在麻黄附子细辛汤中，附子补肾阳，细辛连九窍，并诱导阳气进入脑窍[24]。麻黄助长肾阳以驱散邪气，这3 种中药结合起来可以连通阴阳，具有滋补肝肾、填精益髓的功效，对治疗老年痴呆症非常有效。

3.2 研究的局限性及对未来研究的启示 首先，本研究仅检索了中英文文献，存在文献纳入不全导致发表偏倚的可能性。其次，部分纳入文献样本量较小或研究设计存在缺陷，如未进行分配隐藏及干预措施实施者盲法，均可能影响结果可信度。最后，目前国外对于益气补肾活血方药的文献较少，可能存在检验效能不足情况，其效果有待进一步探讨。

本研究Meta 分析结果表明，益气补肾活血方药作为一种成本相对低廉、易于获得、无不良作用的干预措施，可在一定程度上帮助患者改善认知功能、提高自理能力。但考虑到纳入研究的文献较少，病例数量较少，且文献质量不高，今后仍需要进行高质量、多中心、大样本和长期的随机对照实验对结论作进一步验证，从而为临床提供更可靠的证据。