术前血清学炎症指标对急性心肌梗死患者PCI术后生存时间的评价及炎症标志物构建

卢厚新 郭石 杨清泉 刘煜昊 吴超群

(1郑州大学附属南阳医院 南阳市中心医院，河南 南阳 473000；2深圳市光明区妇幼保健院；3河南省人民医院)

据2014年相关统计〔1,2〕报道，我国心血管病患者高达2.9亿，而其中心肌梗死患者约250万，城市居民的急性心肌梗死(AMI)死亡率为55.32/10万，农村则大幅超越城市水平，为68.60/10万。按照全球对AMI的统一定义〔3〕，AMI是一个与多因素相关且异常复杂的疾病，也是冠心病的严重类型,包括非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)及ST段抬高型心肌梗死(STEMI)。AMI不仅常见于中老年人群，而且具有发病迅速，病情进展快及预后较差等特点，严重威胁患者的生命安全〔4,5〕。临床上AMI的首要治疗方式为经皮冠状动脉介入(PCI)，因为PCI能够疏通梗死区域动脉，恢复心肌组织灌注，迅速缓解AMI患者的心肌缺血症状，获得血运重建以控制病情进展，能及时有效挽救患者生命〔6〕。然而，即便在相同病程中抑或接受相同的治疗方案下，AMI患者PCI术后的预后结果相差也较大，有相当一部分AMI患者表现为长期预后不佳，远期病死率达到13.8%，STEMI患者5年死亡率更是超过20.0%〔7,8〕。

目前虽已知多种因素会影响AMI患者PCI术后的预后，但尚无统一标准去预测个体生存率。研究报道〔9〕，在AMI病程中，炎症反应起关键作用进而影响其临床进展。作为临床上一类简单、适用、经济、可靠的炎症反应标志物预后指标，血小板与淋巴细胞比值(PLR)和中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)已被广泛应用。研究〔10,11〕发现高NLR和高PLR不仅是STEMI患者院外主要心脏不良事件(MACE)发生的独立预测因子，而且能预测STEMI患者PCI术后短期和长期死亡率，可作为判断不良预后的指标。然而，PLR及NLR的最优值还未确定，用来对AMI患者PCI术后生存时间进行准确预测的由两种炎症反应标志物所构建的炎症评分系统也未得到完善。本研究旨在探讨PLR及NLR结合构建的SIMS在AMI患者PCI术后生存时间的预测价值。

1 资料与方法

1．1研究对象 选取郑州大学附属南阳医院2011年2月至2017年2月收治的208例行PCI的AMI患者，其中118例STEMI 患者，90例NSTEMI患者。纳入标准：(1)根据参考文献〔12,13〕符合关于STEMI和NSTEMI在内的AMI诊断标准(STEMI：①表现为典型的缺血性胸痛为胸骨后或心前区剧烈的压榨性疼痛，且疼痛持续时间通常超过10～20 min；②含服硝酸甘油后，胸痛症状无缓解；③心电图表现为ST段弓背向上型抬高(呈单相曲线)伴或不伴病理性Q波、R波减低，常伴对应导联镜像性ST段压低；④肌钙蛋白(Tn)T升高。NSTEMI：①表现为典型的缺血性胸痛为胸骨后或心前区剧烈的压榨性疼痛，且疼痛持续时间至少20 min；②心电图表现为ST段≥1 mm，两个连续肢体导联同时ST升高(V1、V2或V3>0.2 mV)或出现新的左束支传导阻滞；③TnT升高)；(2)年龄>18岁；(3)采用PCI治疗并成功行血运重建。排除标准：(1)既往有PCI手术史；(2)既往存在瓣膜疾病或先天性心脏病或瓣膜疾病；(3)急性脑血管病；(4)恶性肿瘤；(5)凝血功能异常；(6)术前3个月内接受抗炎药或免疫抑制治疗；(7)慢性炎症疾病或者自身免疫性疾病；(8)随访资料不全或随访丢失；(9)院内死亡。本研究经本院伦理委员会审批并批准通过。

1.2方法 收集患者的一般资料，如年龄、性别及体重指数(BMI)；高危因素指标，如吸烟、喝酒、高血压、糖尿病、高脂血症及冠状动脉疾病(CAD)家族史；药物治疗情况，如低分子肝素、阿司匹林、替格瑞洛、β受体阻滞剂、他汀类药物及血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)；PCI术前实验室检查结果，如血红蛋白、空腹血糖(FBG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、左心室射血分数(LVEF)、肌酐、尿素氮、峰值TnT、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、总胆固醇(TC)及三酰甘油(TG)；PCI术前炎症反应指标：血小板数目、白细胞数目、中性粒细胞数目、淋巴细胞数目。计算PLR及NLR。208例研究对象年龄33～80岁，平均(61.56±8.02)岁，男146例，女62例，BMI 18～35 kg/m2，平均(26.02±3.07)kg/m2，吸烟90例，喝酒93例，高血压144例，糖尿病86例，高脂血症157例，CAD家族史27例，STEMI 126例；药物治疗情况：低分子肝素150例，阿司匹林74例，氯吡格雷146例，β受体阻滞剂30例，他汀类药物97例，ACEI或ARB 34例。

1.3随访 以电话为主，门诊为辅的方式对研究对象进行随访。为了保证患者不会失访或退出研究，将与患者或其家人建立微信群，定期解答患者及其家人相关疑问。随访程序主要包括咨询相关临床体征，主要以心脏超声复查为主。所有患者总生存期被定义为从治疗到末次随访时间或从治疗到死亡。

1.4统计学方法 依照患者是否死亡对PLR及NLR进行ROC曲线分析并获得最佳截断值,根据最佳截断值构建SIMS。绘制Kaplan-Meier生存曲线并采用Log-rank检验，比较不同评价指标患者全因病死率。采用单因素和多因素Cox风险回归分析影响AMI患者PCI术后预后的危险因素。

2 结 果

2.1患者实验室指标与随访时间 所有AMI患者PCI术前的实验室指标中，血红蛋白(113.55±13.42)g/L，FBG(6.29±2.00)mmol/L，HbA1c(6.80±1.25)%，LVEF(59.43±5.53)%，肌酐(77.76(67.61，87.38)μmol/L，尿素氮〔4.83(3.86，6.12)〕mmol/L，TnT〔800(300,2 000)〕ng/L，LDL-C(3.42±1.44)mmol/L，HDL-C(1.38±0.80)mmol/L，血小板(232.49±61.99)×109/L，白细胞(6.93±1.69)×109/L，中性粒细胞(4.27±1.26)×109/L，淋巴细胞(2.00±0.70)×109/L，PLR(125.64±44.82)，NLR(2.33±0.96)，随访时间(45.39±8.74)个月。

2.2PLR与NLR的ROC曲线分析 PLR和NLR评估AMI术后死亡风险曲线下面积(AUC)为0.883和0.765，最佳截断值分别为155.93和3.55，敏感度为89.47%和63.16%，特异度为87.30%和94.18%，Youden指数为0.786和0.574，95%CI为0.779～0.987和0.613～0.917，均P=0.000，见图1。

图1 PLR和NLR评估AMI术后死亡风险的ROC曲线

2.3不同PLR与NLR分组PCI术后Kaplan-Meier生存曲线分析 根据ROC曲线得到的最佳截断值将所有AMI患者设置为如下分组：PLR≤155.93组(n=167)，PLR>155.93组(n=41)及NLR≤3.55组(n=186)，NLR>3.55组(n=22)。PLR>155.93组、PCI术后死亡率(98.80%)显著高于PLR≤155.93组(58.54%；χ2=72.000，P<0.001)；NLR>3.55组PCI术后死亡率(95.7%)显著高于NLR≤3.55组(50.00%；χ2=71.920，P<0.001)，见图2。

图2 不同PLR、NLR分组AMI患者PCI术后Kaplan-Meier生存曲线

2.4SIMS评分机制 通过PLR及NLR的最佳截断值来构建SIMS评分机制，0分(同时满足PLR≤155.93、NLR≤3.55)159例，死亡2例；1分(满足PLR>155.93或NLR>3.55)35例，死亡6例；2分(同时满足PLR>155.93、NLR>3.55)14例，死亡11例；SIMS不同评分AMI患者PCI术后Kaplan-Meier生存曲线分析差异显著(均P<0.001)，见图3。

图3 SIMS不同评分AMI患者PCI术后Kaplan-Meier生存曲线

2.5单因素和多因素Cox风险回归分析 采用中位数法，将中位数设定为各指标的分界值，据此将患者分为两组。单因素Cox风险回归结果显示，HDL-C、PLR、NLR及SIMS是AMI患者PCI术后全因死亡的影响因素(P<0.05)，见表1。多因素Cox风险回归结果显示，SIMS是AMI患者PCI术后全因死亡的独立影响因素(P<0.05)，见表2。

表1 AMI患者全因死亡的单因素Cox风险回归分析

表2 AMI患者全因死亡的多因素Cox风险回归分析

3 讨 论

本研究基于ROC曲线分析得出的PLR及NLR最佳截断值成功构建出SIMS，并证实SIMS对AMI患者PCI术后生存时间的预测作用，SIMS是AMI患者PCI术后全因死亡的独立影响因素。

AMI是由冠状动脉缺血缺氧所导致的心肌损伤，AMI发作后猝死率高至7%，且在1年内有25%的男性和38%的女性将无法继续存活〔14〕。我国现存296万例AMI患者，预计未来10年，我国因心脏病等过早死亡将损耗约38 942.82亿元人民币(5 580亿美元)〔14〕。据统计，近年来全国介入治疗病例有较大幅度增加，大陆地区PCI治疗的总例数达666 495例〔15〕。虽然PCI具有能够成功快速恢复心肌血流灌注、改善心肌缺血及降低AMI再发风险的优点，但PCI术后MACE仍处于高预警状态，一旦发生则威胁患者的生命安全〔16,17〕。

已有许多研究〔10,18,19〕发现，PLR及NLR对AMI患者PCI术后预后有极强的预测价值，但目前尚无研究将PLR与NLR结合构建一个SIMS系统来提高预测PCI术后预后的准确性。PLR、NLR与血小板计数、中性粒细胞计数及淋巴细胞计数有关。AMI本身是因为冠状动脉粥样硬化，其中粥样斑块破裂引发血小板的聚集增加和黏附性增强，从而冠状动脉狭窄，血流量减少，导致严重心血管事件的发生。血小板不仅与AMI的发生发展有关，还可诱导白细胞和单核细胞黏附和迁移，促进内皮细胞因子分泌，造成氧自由基和基质金属蛋白酶分泌量及聚集量增加，导致心肌损伤和坏死；小血管阻塞、痉挛及血栓形成等恶性心血管事件也是由血小板活性增加导致，严重影响AMI患者PCI术后短期和长期致死率〔18,20〕。血液中淋巴细胞和中性粒细胞的平衡点可通过NLR得到准确呈现，NLR水平升高代表机体炎症反应加重，使得AMI患者PCI术后相关心血管风险也随之增加，患者预后会越来越差，因此NLR可作为预测心肌梗死危险分层的重要炎性指标。中性粒细胞是白细胞的一种重要亚型，在动脉粥样硬化斑块不稳定性中发挥十分关键的作用,其主要通过两大途径：一是分泌蛋白水解酶引起血管损伤,激活凝血途径,从而造成微血管阻塞；二是分泌促炎细胞因子，引起肌细胞坏死，从而介导斑块破裂和血栓形成〔10,21〕。淋巴细胞在AMI的病理生理机制中起关键性作用，心肌再灌注损伤与CD4+T细胞所分泌干扰素γ有关，相反，CD4+Treg细胞则可以防止心肌再灌注损伤，若两者平衡被破坏，心肌保护作用也将不复存在。另外，CD4+T细胞还参与损伤心肌组织修复和心脏重构的过程〔22〕。

本研究结果还证实，SIMS与AMI患者全因病死率有关。本研究是基于ROC曲线分析所获得需行PCI的AMI患者入院时PLR和NLR最佳截断值分别为155.93和3.55。通过两者最佳截断值所构建的SIMS被确定是AMI患者PCI术后的独立危险因素，虽然经SIMS评估后的高危AMI患者PCI术后应给予何种治疗仍有待确定，但对PCI术后具有高全因死亡风险AMI患者的早期识别却具有深远临床意义。但本研究存在一定局限性，纳入的研究对象样本量较小且为单中心研究，结论尚需多中心、大样本量研究进一步确定与证实。