一种邻三氟甲基苯甲酰胺的合成方法

卜健鸿，李俊奇，应炜炜，方 超，吕超先

(1.浙江巍华新材料股份有限公司，浙江 绍兴 312300；2.浙江巍华巨久科技有限公司，浙江 东阳322109)

邻三氟甲基苯甲酰胺为白色固体，熔点160~164℃，是氟吡菌酰胺(fluopyram，图1)和丁氟螨酯(cyflumetofen，图2)等农药的重要中间体。氟吡菌酰胺是拜耳公司开发的新型琥珀酸脱氢酶抑制剂类广谱、内吸性杀菌剂，具有保护和治疗作用，可用于防治葡萄、梨、核果和蔬菜等70多种作物上的灰霉病、白粉病、菌核病和褐腐病等，也可以防治香蕉叶斑病，同时还是新一代优秀杀线虫剂，拜耳公司拥有的氟吡菌酰胺核心化合物专利将于2023年8月8日到期。丁氟螨酯是由日本大冢化学公司开发的新型酰基乙腈类杀螨剂，对叶螨的卵和成螨均有效，对若螨活性更高，主要用于防治果树、棉花、蔬菜和茶等作物上的有害螨类。

图1 氟吡菌酰胺

图2 丁氟螨酯

文献报道的邻三氟甲基苯甲酰胺的合成方法：

⑴以邻碘苯甲酰胺为原料，与三氟甲基化试剂三氟甲基亚铜反应来制备[1-2]。

⑵以邻碘三氟甲苯为原料，在膦配体钯催化下与一氧化碳和碳酸氢铵反应来制备[3]。

⑶以邻甲基苯腈为原料，先与氯气高温下进行甲基侧链氯化，再和SbF3进行氟化反应生成邻三氟甲基苯腈，最后水解生成邻三氟甲基苯甲酰胺[4]。

⑷以邻三氟甲基苯甲酸为原料，与氯化亚砜反应得到邻三氟甲基苯甲酰氯，再与氨反应得到邻三氟甲基苯甲酰胺[5]。

合成方法⑴、⑵和⑶需使用昂贵的试剂或催化剂，成本较高；合成方法⑷中的起始原料邻三氟甲基苯甲酸价格高且不易得。

邻三氟甲基苯胺为生产间三氟甲基苯胺产品时产生的副产物，因其用途有限，市场需求规模小，一直制约着生产企业生产规模的扩大和提升。寻找和开发邻三氟甲基苯胺新用途，将其转化成市场需求较大的精细化工中间体，不仅可解决其对生产扩大化的制约，又可满足市场，增加企业经济和社会效益。以副产物邻三氟甲基苯胺为起始原料，经桑德迈尔溴代、氰基取代、水解共3步反应合成了邻三氟甲基苯甲酰胺(图3)，纯度99.6%以上，总收率84%。

图3 邻三氟甲基苯甲酰胺合成路线

1 材料与方法

1.1 原料与仪器

原料：邻三氟甲基苯胺(本公司产品，纯度99.5%)；亚硝酸钠(湖北华强化工集团股份有限公司)；氢溴酸(48%，山东耀佳化工有限公司)；溴化亚铜(吴江市润泰精细化工有限公司)；氰化亚铜(济南鑫顺化工有限公司)；N,N-二甲基甲酰胺(济南世纪通达化工有限公司)；液碱(32%，浙江闰土新材料有限公司)均为工业级，四丁基氯化铵和15-冠醚-5为试剂级(国药集团化学试剂有限公司)。

仪器：岛津GC-14C高效气相色谱(日本岛津公司)；Agilent 1260 Infinity II高效液相色谱(美国安捷伦公司)；Bruker AVANCE DMX III 400M全数字化傅里叶超导核磁共振谱仪(瑞士布鲁克公司)。

1.2 实验方法

1.2.1 邻溴三氟甲苯的合成(桑德迈尔溴代反应)

于0~5℃、搅拌条件下，向40%氢溴酸(500 mL)中缓慢加入邻三氟甲基苯胺(154.0 g，0.96 mol)，再于1.5 h内缓慢滴加30%亚硝酸钠溶液(231.0 g，1.00 mol)。滴加完毕后继续保温搅拌20 min，保温待用。

向1 L四口瓶中加入40%氢溴酸(50 mL)和溴化亚铜(13.7 g，0.1 eq)，搅拌溶解，将上述重氮液加入四口反应瓶中，并使反应温度不超过50℃，反应有大量气体产生。重氮液加完后继续搅拌20 min，分液，下层橙色有机相用1%液碱(150 mL)洗涤后常压简单蒸馏，收集169℃馏分得淡黄色油状液体邻溴三氟甲苯195.0 g，GC含量99.2%，收率90%，1H NMR(CDCl3),δ:7.11-7.18(m,2H),7.36(d,J=7.5 Hz,1H),7.48(d,J=7.5 Hz,1H)。

1.2.2 邻三氟甲基苯腈的合成(氰基取代反应)

将上步制备的邻溴三氟甲苯(90.0 g，0.40 mol)溶于100 mL DMF中，加入氰化亚铜(39.5 g，1.1 eq)，搅拌加热回流下反应，GC跟踪检测反应，邻溴三氟甲苯剩余＜0.5%时停反应，冷却至室温，抽滤，滤饼用3×50 mL DMF洗涤，合并滤液，滤液经减压蒸馏得无色液体，再经精馏脱除溶剂DMF后得淡黄色油状液体邻三氟甲基苯腈65.0 g，GC含量99.7%，收率95%，1H NMR(CDCl3),δ:7.11-7.17(m,2H),7.36-7.49(m,2H)。

1.2.3 邻三氟甲基苯甲酰胺的合成(水解反应)

将上步制备的邻三氟甲基苯腈(85.5 g，0.50 mol)和20%液碱(100.0 g)加入四口烧瓶内，加热升温至80~90℃下反应，反应有大量白色针状晶体生成，LC跟踪监测反应，邻三氟甲基苯腈剩余＜0.5%时停反应。抽滤，滤饼用3×100 mL水洗涤后真空干燥箱内干燥得白色针状晶体邻三氟甲基苯甲酰胺92.6 g，含量99.6%，收率98%，1H NMR(CDCl3),δ:7.52-7.64(m,3H),7.68-7.77(m,2H),7.93(s,1H)。

2 结果与讨论

2.1 溴化亚铜用量对桑德迈尔溴代反应的影响

《基础有机化学》中强调桑德迈尔溴代反应中催化剂卤化亚铜用量必须是等摩尔当量[6]，本研究结果表明桑德迈尔溴代反应中溴化亚铜催化量即可达到理想反应结果，不同摩尔当量溴化亚铜对反应收率影响结果见表1。

表1 溴化亚铜用量对反应影响

由表1可以看出，溴化亚铜用量＜0.08摩尔当量，溴代反应所需时间较长，反应体系缓慢不断有气体产生并溢出，反应时间≤40 min，反应收率＜80%；而当溴化亚铜用量≥0.08摩尔当量，反应速率较快，重氮盐加完后基本已反应结束，且0.08摩尔当量(催化当量)与1.0摩尔当量时反应收率相同，所以芳香胺桑德迈尔卤代反应中催化剂亚铜盐的用量值得讨论。

2.2 水解反应

本合成路线第3步为化合物在碱性条件下水解制备苯甲酰胺。一般腈碱性水解生成酰胺后会继续水解成羧酸盐，很难停留在酰胺阶段。本试验条件下，邻三氟甲基苯腈碱性条件下水解制备邻三氟甲基苯甲酰胺，未检测到邻三氟甲基苯甲酸副产物，而本实验条件下，邻甲基苯腈碱性条件下水解制备邻甲基苯甲酰胺时，邻甲基苯腈全部转化为邻甲基苯甲酸钠，推测是邻三氟甲基苯甲酰胺分子内存在着的F-H氢键(图4)，该构型下，因位阻原因，OH-很难进攻羰基碳而继续反应生成羧酸；邻甲基苯甲酰胺分子内无氢键，酰胺基团可形成位阻最小构型(图5)，利于OH-进攻羰基碳继续反应水解成羧酸。

图4 邻三氟甲基苯甲酰胺分子构型

图5 邻甲基苯甲酰胺分子构型

本水解反应为液液两相反应，反应速率受传质影响显著。考察了相转移催化剂(PTC)四丁基氯化铵和15-冠醚-5对反应速率的影响，结果见表2。

表2 PTC对反应速率影响

由表2可以看出，水解反应不加PTC时反应时间较长，需要5.5 h；2种PTC都可显著提高水解反应速率，说明该反应速率受限因素是传质速率；2种PTC相比，15-冠醚-5效果较好，其加入0.2摩尔当量后30 min内可反应完全，反应时间缩短90%以上。

3 结 论

以邻三氟甲基苯胺为起始原料，经桑德迈尔溴代、氰基取代、水解共3步反应合成了邻三氟甲基苯甲酰胺，纯度99.6%以上，总收率84%。桑德迈尔溴代反应中溴化亚铜催化量用量即可以达到较好反应结果；因邻三氟甲基苯腈分子特殊构型，用大宗化工产品液碱来对其进行水解，成本低且工艺安全，后处理也简单易行，15-冠醚-5可显著提高水解反应速率。本合成路线涉及的工艺均为较成熟的化工工艺，具有工业化应用前景。