胃癌相关肿瘤血清标志物研究进展

康维权

（定西市人民医院，甘肃 定西 743000）

胃癌（Gastric cancer，GC）是世界各国最常见的恶性肿瘤之一，在所有癌症中，GC的发病率和死亡率位居第2位。胃癌以胃窦癌和胃癌为主，但胃食管交界癌的发病率有逐渐增高的趋势。研究表明，青年人胃癌的发病率呈逐渐上升趋势。然而，胃癌是一个多阶段、多因素的综合性疾病，可依据病理改变分为早期胃癌和晚期胃癌。早期胃癌根治术预后良好，5年总生存率超过97%[1]。但由于胃癌的诊断经常在晚期[2]，且死亡率高。因此，胃癌的早期诊断对提高患者生存率具有至关重要的作用。肿瘤血清标志物是胃癌早发现、早治疗的重要依据。目前，血清标记物作为生理、病理过程或对治疗干预的药理反应指标而被客观测量和评估。近年来，通过基因组分析发现了多种与DNA、RNA、外泌体等相关的血清标志物。这些血清标记物对癌症诊疗的进展、治疗策略的选择和有效的随访计划都有很大帮助。基于此，通过查阅国内外相关文献，对胃癌相关的肿瘤血清标志物作一综述，旨在为临床早期发现、诊断胃癌提供参考。

1 肿瘤标志物

肿瘤标志物（Tumor Marker，TM）又被称为肿瘤标记物，是一类分泌并产生于恶性肿瘤组织细胞的生物活性物质[3]，其中多数分泌于血液中，为血清相关标志物，这类物质可间接反映出肿瘤的发生、发展及其转移、侵袭程度，也可在一定程度上反映出肿瘤的分化类型，因此该物质对肿瘤的诊断、治疗具有一定的积极作用。但肿瘤标志物也存在检测的敏感性高、特异性较低等问题。

目前，在临床诊断中应用的特异性肿瘤标志物有CA19-9（胰腺癌）、甲胎蛋白AFP（肝癌）、前列腺特异抗原PSA（前列腺癌）等；韩万斌和贾守洪[4]选取89例胰腺癌根治术患者为研究对象，通过检测术前术后患者血清糖类抗原19-9（CA19-9）、异常凝血酶原（PIVKA-Ⅱ）、血管内皮细胞黏附分子-1（VCAM-1）水平发现，胰腺癌患者血清CA19-9、PIVKA-Ⅱ、VCAM-1水平与肿瘤大小、临床分期、分化程度有一定关联。王月等[5]通过对562例肝病患者及120例健康者的血清学指标进行检测，发现血清AKR1B10和AFP联合检测有助于提高肝细胞癌的临床诊断水平。

然而，目前对胃癌相关的特异性肿瘤标志物尚未取得突破性进展，但非特异性血清标志物如癌胚抗原CEA，糖类抗原50CA50、CA19-9等已经普遍应用于消化道恶性肿瘤的筛查、临床分期的确定、疗效评价等。

2 胃癌相关血清标志物

2.1 CEA

CEA最早由Gold和Freedman于1965年从肠腺癌和胚胎结肠黏膜中分离出来，被认为是仅在人类消化系统肿瘤中表达的一种特殊抗原[6]。CEA参与机体的多种病理生理功能，包括细胞黏附、妊娠、免疫、新生血管形成、胰岛素稳态调节。此外，CEA在调节肿瘤细胞增殖和分化方面也起着重要作用，是目前临床应用最广泛的消化道肿瘤标志物。王晓阳等[7]通过回顾性分析确诊的124例胃癌患者，并采用电化学发光法检测血清样品中糖类抗原72-4（CA72-4）、CA19-9 和CEA 的表达水平发现，GC患者血清中CA72-4、CA19-9、CEA的表达水平明显升高（P＜0.05），同时CA72-4、CA19-9和CEA联合检测可以显著提高胃癌的诊断价值，CA72-4和CA19-9可作为胃癌患者的预后预测因子。瞿水光[8]选取40例胃癌患者作为实验组，40例健康人群作为对照组，检测血清中CEA、CA72-4、CA19-9 水平，分析认为CEA、CA72-4、CA19-9 及血清胃蛋白指标（PGI，PGII，PGR）联合检测对胃癌早期诊断意义显著，能够减小漏诊概率。王华忠[9]通过观察胃癌患者CA19-9、CEA、CA72-4表达水平，发现胃癌患者外周血CA19-9、CEA、CA72-4表达水平较高，且受患者临床分期、有无淋巴结转移的影响。该研究表明CEA等血清标志物的含量变化可对胃癌分期及是否发生转移具有重要意义，这一结论的证实及推广应用仍需要大样本进一步探索。此外，有研究表明，部分胃癌晚期患者CEA水平也是升高的，因此，推测CEA可能并不是一种有效的筛选方法。

2.2 CA50

CA50是一种与CA19-9存在交叉免疫的高分子糖蛋白。贺向东等[10]通过对123例胃癌患者的血清进行检测，并与胃炎患者血清相关指标进行对比发现，胃癌组患者血清CEA、CA50、CA19-9含量均显著高于胃炎组（P ＜0.05）。同时胃癌组患者血清CEA、CA50、CA19-9阳性率分别为82.9%、79.7%和82.9%，远高于胃炎组。因此，研究认为CEA、CA50、CA19-9在胃癌患者中呈现高表达状况，与胃癌的发生具有显著相关性，在早期鉴别胃癌具有诊断价值。孙彦峰等[11]通过探究血清胃泌素-17（G-17）、胃蛋白酶原（PG）Ⅰ、癌抗原50（CA50）单独或联合检测对胃癌（GC）患者的诊断价值后发现，三者联合检验后对诊断胃癌的价值远远大于单个诊断，这种方式既可以提高诊断的准确性，又可以避免遗漏。同时，以CA50作为胃肠道癌症的常用肿瘤免疫标志物，研发的相关新型RNA适配体，将有助于进一步开发和规范具有更高敏感性和特异性的临床诊断方法，并有可能在未来研发出胃癌的新疗法[12]。

有研究表明[13]，血清CA50水平并不总是在癌症患者中升高，在非肿瘤疾病患者中也有表达，这说明血清CA50并非仅由癌细胞产生，因此，血清CA50也可能是一种机体异常反应的生物标志物，它不仅可用于癌症诊断，也可用于其他非肿瘤疾病的诊断。

2.3 CA19-9

CA19-9是一种正常表达于消化系统的食管腺、胃肠道、胰腺导管等上皮组织中的单盐酸神经节苷脂抗原，同时作为一种低聚糖肿瘤相关抗原[14]，在多种肿瘤组织均可实现高表达，特别是胰腺癌和胃癌。CA19-9阳性的胃癌表现出明显的临床病理特征，如在胃窦部位组织学分化、淋巴和静脉浸润明显、淋巴结转移比例高[15]。蔡晓娟等[16]通过收集检测胃癌患者的血清研究显示，胃癌患者血清中的CA19-9降低与否及其降低的幅度可作为治疗的关键提示指标。吴爱军和张振显[17]通过测定GC患者血清中的CA19-9水平和术后肿瘤组织中的促增殖分子血管内皮生长因子水平，发现CA19-9的水平高低与肿瘤病灶中细胞增殖分子的含量成正相关性，可作为反映胃癌细胞增殖情况的关键指标。

此外，对早期胃癌患者的研究表明，男性的CA19-9水平要高于女性[18]，同时，早期胃癌淋巴结转移患者CA19-9水平也是高于未发生淋巴结转移的患者。因此，这在早期诊断胃癌也具有一定的参考价值。既往研究报道，CA19-9在复发胃癌中的敏感性为56%，特异性为74%。而当CA19-9与CEA联合使用时，灵敏度可提高到87%[19]。由此可见，多个标志物联合使用可显著提升筛查及诊断的准确率。

2.4 CA72-4

CA72-4是一种类似黏蛋白的高分子量糖蛋白，在肿瘤细胞持续增殖过程中释放，分子量220～400 kDa，正常人血清中CA72-4含量为6 u/mL。存在于多种癌症患者中，尤其对胃癌的诊断具有高特异性。Shimada等[20]通过系统回顾分析发现，血清CA72-4和CA19-9在监测胃癌患者复发、转移方面具有重要价值。同时，血清CA72-4也是一个非常有价值的胃癌预后指标。Huang等[21]研究证实血清CA125、CA19-9、CA72-4在胃癌的腹膜转移中具有明显的指示作用，对于临床胃癌的预测具有重要意义。大量研究发现，CA72-4与肿瘤浸润深度、淋巴结转移、腹膜转移、远处转移有关。在伴有淋巴结、腹膜、浆液受累的胃癌患者中，CA72-4的阳性率较高。研究结果对评价胃癌患者的预后、生存状况及预测复发有重要意义。

3 小结

血清学标志物是机体对自身内环境改变作出的应答产物，在一定程度上具有特异性，目前已在肝细胞癌、肺癌、结肠癌、胰腺癌等癌症中得到验证，并对癌症的早期诊断及早期治疗有重要价值，大大提升了患者的5年生存率。然而，胃癌作为我国高发的一种癌症，由于其发病机制复杂、影响因素较多，研究较为困难，导致目前尚未发现胃癌相关特异性血清学标志物。但CEA、CA50和CA19-9等血清学标志物在胃肠道肿瘤中往往高表达，众多研究表明，它们与胃癌的发生具有高度相关性，因此，在目前缺乏特异性胃癌血清标志物的情况下，将其作为胃癌早期诊断的一个标志物，尤其三者或更多指标联合使用对胃癌的早期筛查、早期诊断是非常必要的。但这些早期胃癌血清标志物的阳性率存在较大差异。因此，相对于单一的标志物，多个血清标志物对早期胃癌的诊断价值更高。

此外，随着基因组学、蛋白组学、生物信息学研究的不断深入，常规血清肿瘤生物标志物的测定已由于特异性和敏感性不足，不能用于早期胃癌检测。因此，迫切需要新的、可靠的肿瘤生物标志物，为肿瘤的早期、个体化、精准化治疗提供新策略。