鼻咽癌患者调强放射治疗后鼻窦炎的临床特征分析△

欧阳天斌

(浙江省宁波市第一医院耳鼻咽喉头颈外科 宁波 315010)

鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma，NPC)是我国 最常见的恶性肿瘤之一，南方地区尤为高发,年发病率为(10～25)/10万人口，占该地区头颈部恶性肿瘤的70%以上。由于NPC解剖学特点、特殊的生物学行为及其对放射线的敏感，放射治疗成为最主要的治疗方法。近些年，调强适形放射治疗(intensity modulated radiotherapy，IMRT)已成为NPC的主要放疗手段，进一步提高了NPC的局控率和总生存率，减少了周围正常组织的损伤，提高了患者的生活质量。鼻咽部位置较隐蔽，诊断时多数患者伴有淋巴结转移或者局部范围较大，即便采取IMRT技术，由于根治性放疗照射范围较大，病程较长，照射总剂量大，难以避免出现放射性鼻窦炎(radiation sinusitis)、中耳炎、骨关节炎、口腔黏膜炎等并发症。放射性鼻窦炎是NPC放疗后最常见的并发症，虽然不会危及生命，但极大影响患者的生活质量和后续康复。现对我院近5年来收治的NPC放疗后放射性鼻窦炎病例进行统计分析，结果如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 收集2018年12月～2020年2月我院行鼻咽部病理活检确诊为NPC拟行IMRT的患者。排除标准：①有明显鼻息肉；②未完成放疗或者无法完成随访；③既往有鼻窦炎鼻息肉手术史；④研究期间对鼻窦炎进行了针对性治疗。最后符合条件的研究对象共36例，其中男性25例、女性11例；平均年龄(57.14±10.27)岁。

1.2 研究方法 告知患者研究目的、方法，签署知情同意书。明确患者TNM分期，是否存在鼻腔、鼻窦解剖异常(鼻中隔高位偏曲压迫中鼻甲、过度发育的泡状中鼻甲、筛甲气房、Haller 气房、鼻甲肥大、钩突移位或尾端肥大等)[1]。IMRT方案：varian trilogy加速器，剂量70.4 Gy/32FX。记录不同时间点(放疗前、放疗刚结束时、结束后3个月、结束后6个月、结束后12个月)研究对象鼻窦炎各项评分(鼻窦炎症状评分、鼻内镜检查评分、CT/MRI评分)。

1.3 评估标准

1)症状评分。采用视觉模拟量表(visual analogue scale，VAS)对鼻窦炎主要症状(鼻塞、流涕或鼻后滴漏)进行评分。VAS评分标准 (0～10分)：0分为最好，10分为最差。详细告知评分标准后让 受试者进行评分。评分根据病情分为：0(无困扰)～10(能想到的最严重的困扰)，按照VAS评分将病情分为：轻度 0～3 分，中度>3～7 分，重度>7～10 分，若 VAS>5分，则表示患者生活质量受到影响[1]。鼻窦炎症状评分取两大主要症状评分的平均值。

2)鼻内镜评分。在放疗前、后不同时间点进行鼻内镜检查，采用Lund-Kennedy评分法。评分标准如下。①水肿：0=无，l=轻度，2=严重；②鼻漏：0=无，1=清亮、稀薄鼻漏，2=黏稠、脓性鼻漏。本研究已排除鼻息肉患者，息肉相关评分略去；因未涉及鼻窦手术，瘢痕及结痂相关评分略去。故本研究鼻内镜实际评分每侧0～4分，总分0～8分。

3) CT/MRI评分。采用Lund-Mackay评分法，包括左、右两侧，将每侧鼻窦分成上颌窦、前组筛窦、后组筛窦、蝶窦、额窦及窦口鼻道复合体6个部分。评分规则如下。①鼻窦：0=无异常，1=部分浑浊，2=全部浑浊；②窦口鼻道复合体：0=无阻塞，2=阻塞。本研究鼻窦CT实际评分每侧0～12分，总分0～24分。

鼻内镜评分、CT/MRI评分要求[2-3]： ①评分者在评分前不接触患者的临床资料；②鼻内镜检查评分和病史采集由不同医师进行；③双人次评分，取2次的均值作为最终评分，如果2个评分结果相差过大，则再请第三人评分，取相近2人评分均值。

4)鼻腔鼻窦解剖异常评判及NPC T分期标准。鼻腔鼻窦解剖异常包括：鼻中隔高位偏曲压迫中鼻甲、过度发育的泡状中鼻甲、筛甲气房、Haller气房、鼻甲肥大、钩突肥大等[1]。NPC T分期标准[4]：TX，原发肿瘤；T0 ，无原发肿瘤存在证据，颈部淋巴结穿刺结果示EB病毒阳性；T1， 肿瘤局限于鼻咽部，或者侵犯口咽和(或)鼻腔；T2 ，肿瘤侵犯咽旁间隙，和(或)邻近软组织(包括翼内肌、翼外肌、椎前肌)；T3， 肿瘤侵犯颅底、颈椎、翼状结构和(或)鼻窦；T4 ，肿瘤侵犯颅内、脑神经、下咽部、眼眶、腮腺，和(或)翼外肌侧缘软组织浸润。

1.3 统计学处理 运用SPSS 17．0软件行数据分析。计量资料应用直方图以及Shapiro-Wilk检验行正态性检验，符合正态分布的数据以表示，不符合正态分布则采用M[P25；P75]表示。如计量资料符合正态分布且方差齐，则以两独立样本t检验分析差异，配对t检验分析治疗前后资料的差异；如不符合正态分布则采取两独立样本非参数检验。采用等级相关系数(Spearman相关系数)对两变量进行相关性 分析。

2 结果

2.1 放疗前后不同时间点鼻窦炎各项评分比较 详见表1。因不同时间点各症状评分不符合正态分布，采取多个相关样本的非参数检验，症状评分、鼻内镜评分、CT/MRI评分在放疗不同时间节点之间的差异均有统计学意义(χ2值分别为19.28、22.33、67.73，P值均<0.01)。各项评分在放疗前最小，然后逐步上升，到放疗结束后6个月达到峰值，放疗后12个月评分下降。

表1 鼻窦炎各项评分在放疗前后不同时间点的比较(M[P25;P75])单位：分

2.2 放疗前后不同时间点鼻窦炎各项评分与肿瘤T分期的相关性 36例患者中，T1期9例、T2期18例、T3期9例，无T4期病例。各组在不同时间点的鼻窦炎各项评分情况详见表2。因各项评分数据不符合正态分布，采取双变量相关分析Spearman法进行统计。在放疗的不同时间点，鼻窦炎症状评分、CT/MRI评分(除放疗后6个月外)均与T分期呈正相关(P值均<0.05)；鼻内镜评分在放疗结束时与T分期呈正相关(rS= 0.286，P<0.01),而在其他时间节点与T分期无显著相关性。

表2 不同时间点鼻窦炎各项评分与T分期的相关性(M[P25;P75])单位：分

2.3 放疗前后不同时间点鼻窦炎各项评分与鼻腔鼻窦解剖异常的相关性 36例患者中，鼻腔结构异常组12例，鼻腔结构正常组24例，2组在不同时间点的鼻窦炎各项评分情况详见表3。因各项评分数据不符合正态分布，因此采取双变量相关分析Spearman法进行统计。放疗前鼻内镜评分、放疗结束时CT/MRI评分与鼻腔鼻窦解剖异常呈正相关(rS= 0.381、0.343，P值均<0.05)，其余时间节点各项评分与鼻腔鼻窦解剖异常均无明确相关性。

表3 不同时间点鼻窦炎各项评分与鼻腔结构异常的相关性(M[P25;P75])单位：分

3 讨论

放射性鼻窦炎是NPC放疗后最常见的并发症，与普通鼻窦炎症状相似，可以表现为鼻塞、流脓涕，可伴有嗅觉减退、头痛等症状，进一步可引起分泌性中耳炎或粘连性中耳炎、化脓性中耳炎、感音神经性耳聋等，部分治疗不及时还可能出现萎缩性鼻炎(臭鼻症)或者鼻咽部狭窄、闭锁，以上症状均会影响患者的工作及生活[5]。放射性鼻窦炎因鼻腔、鼻咽内有大量分泌物或者坏死结痂组织，给NPC复发的早期诊断带来极大困难。有学者[6]研究发现：放射性鼻窦炎是NPC患者无病生存期、局部控制率、远处转移控制率的重要预测因子，对局部复发也有很高的阴性预测价值(97.5%)，可以作为临床医师确定复发可能性的依据之一。本研究发现放射性鼻窦炎各项评分在放疗后逐步升高，放疗结束后6个月达到峰值，12个月时评分下降。袁太泽等[7]回顾分析381例NPC患者的临床资料发现：放疗前176 例患者合并有鼻窦炎，发生率为46.2%；放疗前无副鼻窦炎的205例患者中，放疗后103例出现了鼻窦炎，发生率为50.2%；放疗后1个月、3个月、6个月、1年鼻窦炎的发生率分别为21.0%、33.7%、41.5%及29.3%，差异具有统计学意义。本研究发现60%～70%以上的NPC患者在放疗前存在不同程度的鼻窦炎，所以采取鼻窦炎各项评分在放疗后不同时间点的变化来分析调强放疗对鼻窦炎的影响。鼻腔黏膜纤毛清除功能的下降被认为是放射性鼻窦炎最重要的因素，同时多数病例也伴有细菌感染、鼻腔黏膜水肿所致引流不畅等因素。Yin等[8]研究发现NPC患者IMRT前鼻黏液纤毛清除率与正常无差异，当鼻腔放射剂量高于37 Gy后，鼻黏液纤毛排列紊乱、黏连、倒伏、上皮化生及细胞内多量空泡形成，细胞间隙扩大，导致清除功能下降。Hsin等[9]对94例NPC行IMRT患者进行随访观察发现：在放疗后第3个月，鼻窦炎的发生率和严重程度最高，前筛窦和上颌窦是放疗后受影响最大的鼻窦，放疗后5年鼻窦炎的发生率未见显著增加。周永等[10]通过鼻内镜观察发现，放疗后发生鼻窦炎的患者大部分存在中鼻道粘连和肉芽组织阻塞情况，出现鼻窦通气引流障碍，致使窦内分泌物潴留，鼻窦炎长期不愈。Deng等[11]研究发现NPC放射性鼻窦炎细菌培养分离获取的细菌以革兰阳性球菌为主，而普通慢性鼻窦炎分泌物培养则以革兰阴性杆菌为主。该团队认为鼻腔黏膜纤毛功能与细菌感染相互影响，黏液纤毛清除功能的降低容易导致细菌感染，反之细菌感染也会导致粘液纤毛清除功能的下降。

李辉等[12]通过回顾分析231例常规放疗患者的临床资料发现：NPC的T分期、解剖变异、局部治疗、放疗状况等是放疗后鼻窦炎发生的重要原因。随着放疗技术的改进，放射性鼻窦炎发生率及发病特征也发生了变化。张学辉等[13]研究发现放疗后鼻窦炎的发生率为86.8% (401/ 462)，同时发现放疗前NPC患者鼻窦炎的发生率随着鼻咽部肿瘤T 期的升高而增加。袁太泽等[7]通过logistic 分析也证实 T 分期与放疗后副鼻窦炎的发生有关。毛艳等[14]对IMRT与常规放疗后放射性鼻窦炎的发生率进行对比研究，发现IMRT组鼻窦炎的总发生率为72.2%，常规组为84.3%，差异有统计学意义。Hsin等[15]通过对NPC IMRT患者进行研究，发现IMRT技术极大地降低了邻近正常组织器官的照射剂量，减少了放射性鼻窦炎的发生，但是IMRT组的额窦炎发生率明显高于常规组，考虑因调强放疗采用多角度、多野照射，尤其增加了较多前野的照射权重，因此额窦受照射的剂量和体积均增加。本研究发现，在放疗的不同时间点，鼻窦炎症状评分、CT/MRI评分(除放疗后6个月外)均与T分期呈正相关(P值均<0.05)； 鼻内镜评分在放疗结束时与T分期呈正相关(P<0.01)，而在其他时间节点与T分期无明确相关性。

NPC放疗照射区域包括鼻腔后段、后组筛窦、蝶窦甚至鼻腔全部，当放疗量超过40 Gy时，照射野的黏膜就会受到严重的损害。一般认为，放疗后早期引发鼻窦炎的主要原因是黏膜急性反应，而后期持续性的鼻窦炎则是因为出现不可逆的黏膜萎缩变性，这是放疗后鼻窦炎发生或者加重的基础。Khojastepour等[16]通过临床回顾分析发现，Haller气房可干扰上颌窦的正常引流，Haller气房的存在及其表面积与同侧上颌窦炎的发生有关，钩突的偏移和上颌窦口的大小则与上颌窦炎的形成无关。Kalaiaras等[17]在一项观察异常发育的鼻甲(泡性鼻甲及反向鼻甲)与鼻窦炎关系的大样本研究中发现，任何类型的中鼻甲解剖异常与鼻窦炎的发生之间均无相关性。上述研究结果存在一定的差异，可能与样本量不够大、研究侧重点不同有关。本研究发现：放疗前鼻内镜评分、放疗结束时CT/MRI评分与鼻腔鼻窦解剖异常呈正相关，其余时间节点各项评分与鼻腔鼻窦解剖异常均无明确相关性。

NPC放疗后鼻窦炎严重影响患者的生活质量，但多数患者在出现较明显的症状后才会到耳鼻喉科就诊，如何协同放疗科医师在放疗过程中进行干预，从而预防或减轻放射性鼻窦炎将是今后的研究方向。