浅谈马波沙星的研究进展

钱 淼，魏 培

（山东畜牧兽医职业学院，山东潍坊 261061）

马波沙星（Marbofloxacin，MBF)是继二氟沙星、恩诺沙星等之后的第三代动物专用喹诺酮类抗菌药物，由瑞士罗氏公司创制，经进一步开发，在1995年首次在英国上市，用于预防治疗宠物猫狗细菌性疾病。目前已在多个国家上市使用[1-4]。因作用机理不同，马波沙星不易与其他药物产生交叉耐药性，对红霉素等的耐药病原菌依然有效。已有研究表明，马波沙星具有组织渗透力强，药物在动物肺、胃肠道、呼吸道、乳房和子宫等组织可以实现高浓度渗透。马波沙星目前已在国内大规模生产，应用前景广阔。该文从马波沙星的物理化学性质、制备方法、临床应用及含量测定方法等方面进行综述，为未来深入开展其相关研究提供参考。

1 理化性质

马波沙星结构式见图1，为黄色或淡黄色结晶粉末，分子式C17H19FN4O4，分子量362.35，熔点为269℃，微溶于水，极微溶于乙醇[4]。

图1 马波沙星的化学结构式

2 合成途径及工艺改进

马波沙星传统制备工艺经酰氯化、缩合、水解、环合等步骤反应得到产物，总收率为32%[5-7]，工艺路线成熟，但所得产物色泽、纯度较差，环合过程中需要使用易挥发致癌的甲醛，不利于安全生产和环境保护。为了简化制备工艺、减少制备环节、使制备操作简单便利、提高收率并降低制备成本，邹平等[8]利用苯并吡喃甲基肼解成环技术对关键结构片段6,7-二氟-8-羟基（或氟)-1-（甲氨基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯的进行研究开发。同时通过调节酸碱度对马波沙星粗品进行纯化，有效降低二聚杂质的含量。这种技术方法首次在马波沙星的生产工艺中避免了危险试剂的使用，极大提高了工艺的安全性，减少了三废的产生，环保可行，总收率提高了50%以上。

马波沙星在兽医临床应用广泛，但马波沙星水溶性差，在水中溶解需加入大量助溶剂，长时间保存有效成分会缓慢下降，严重影响临床使用。虽然马波沙星难溶于水，但其成盐后在水中溶解性良好。王庆福等[9]将马波沙星粗品加入一定温度的酸性水溶液中，调节溶液pH 在3.0～4.0，保温1～2.5h。反应结束后加入固体吸附剂，搅拌混合，后经过滤、浓缩、干燥即可。水溶性马波沙星在水中溶解性好，适合制成多种水溶性制剂，增加多种给药途径，方便临床用药。

3 临床应用

马波沙星在临床上可以用于治疗敏感菌导致动物呼吸道、消化道、泌尿道疾病及皮肤感染。对牛、羊及猪乳腺炎、胃肠道感染、呼吸道感染、子宫炎、无乳综合征亦有疗效；也被用于治疗犬猫的深部及浅表层皮肤感染、上呼吸道感染、胃肠道感染与尿道感染；对于某些水生动物也具有良好的治疗效果。

3.1 马波杀星对猪病的防治

马波沙星注射液（Marbox)目前在临床上可以用于治疗猪呼吸道综合征（PRDC)、母猪子宫炎-乳腺炎-无乳综合征（MMA)，马波沙星对（MMA)病例中分离的一些特定的大肠杆菌、链球菌和葡萄球菌保持敏感性，采用马波沙星注射疗效确切且稳定。马波沙星在肺部药物浓度较高，因此，也是治疗猪呼吸道综合征较有效的抗生素之一[7]，此外，由于对胸膜肺炎放线菌较敏感，试验表明，马波沙星对其最低抑菌浓度较低，也可用于胸膜肺炎放线菌的治疗。马波沙星对在临床治疗MMA 的病例中分离的50%的病原菌可以保持长期高度敏感，MM 临床治愈较高。马波沙星属于典型的浓度依赖性抗生素，高剂量单次注射比低剂量多次注射的治疗效果更好，且注射液偏酸性，猪注射后刺激疼痛的副作用低，当前非洲猪瘟疫情下，马波杀星的浓度依赖性符合猪场减少操作，降低风险的实际需要。

3.2 马波沙星对牛羊疾病的防治

Thomas 等[8]对在比利时、英国、法国9 个农场的180 头有发热和呼吸道疾病症状的反刍犊牛利用马波沙星进行治疗效果研究。结果表明，对牛、羊等反刍动物呼吸道疾病的治疗，马波沙星与替米考星治疗效果相当，但起效更快，且注射部位耐受性更好。

3.3 马波沙星对宠物疾病的防治

马波沙星临床上被用于治疗犬猫的深部及浅表层皮肤感染、上呼吸道感染、胃肠道感染与尿道感染。

绿脓杆菌感染犬猫时最常见的症状是猫犬表皮或深部感染引起的脓皮症及耳道炎，也可见猫、犬的呼吸道、尿路和血液感染等[9]。由于绿脓杆菌感染对多种临床常用抗生素有天然耐药性，临床治疗感染难度较大，经高一丁等实验，包括马波沙星在内的氟喹诺酮类药物及头孢类药物可用作绿脓杆菌感染的首选用药，对于犬的尿路感染，马波沙星的杀菌速度明显快于氨苄西林、头孢氨苄、磺胺甲恶唑等抗菌药物[10]。

3.4 马波沙星对水产动物疾病的防治

马波沙星在罗非鱼体内组织渗透能力很强，在其体内广泛分布。肌内注射和口服给药后，马波沙星在罗非鱼血浆中的消除半衰期明显长于中华鳖，也明显长于恩诺沙星（17.19h)、氧氟沙星（7.74h)和诺氟沙星（16.42h)，由于药物在动物体内代谢消除规律比较复杂，开展有针对性的药动学研究非常必要[11-13]。

通过口灌马波沙星后进行药物残留研究，结果显示，在低温条件下麻保沙星的消除较高温条件慢，为确保食品安全，建议休药期在较低温度15℃条件下不低于68h，在较高温度25℃条件下不低于30h。

Poapolathep 等研究了马波沙星在绿海龟体内的药代动力学，采集绿海龟血样168h 后，利用液液萃取法提取血浆中的MBF，经高效液相法检测含量，表明绿海龟MBF 的整体消除速率较慢。

3.5 其他

研究表明，马波沙星在通过口服给药治疗日本鹌鹑易感细菌感染时，达诺沙星或马波沙星的抗菌性优于恩诺沙星。还有研究表明，马波沙星对家蚕主要细菌具有防治效果。试验结果显示，马波沙可以防治家蚕细菌性败血病[14]。

4 马波沙星应用剂型

目前国内已进行了相关研究，以马波沙星片剂溶出度、适口性、药物含量为主要指标，通过试验筛选出原辅料的最佳配比及工艺参数，制备工艺简单，成本低廉，制备的片剂解决了宠物喂药难及宠物药品昂贵的问题。

马波沙星的水溶液稳定性较好，通过对母猪分别肌肉注射和静脉注射马波沙星，结果表明，马波沙星吸收较迅速、消除较缓慢。

5 马波沙星的含量检测

对马波沙星的药物含量进行检测的方法手段目前包括检测马波沙星具有特异性和灵敏度高的酶联免疫检测法；检测马波沙星核心部分喹啉结构的荧光分光光度法[15]；以胶体金作为示踪标志物应用于抗原抗体的胶体金免疫层析技术；分析速度、灵敏度及分离度高于高效液相色谱的超高液相色谱法[16]。

6 小结

从应用研究结果可以看出，马波沙星组织渗透力较强，无明显生殖和遗传毒性且安全剂量范围宽。此外，马波沙星还具有抗菌谱广、给药方便，抗菌性强的特点，属目前较先进的动物专用氟喹诺酮类抗生素。同时，长期使用喹诺酮类药物也会产生耐药性包括交叉耐药性因此，针对这一现状，开发更新更有效的兽用喹诺酮类药物，取代已显出并日益加重耐药性包括交叉耐药性的喹诺酮类药，是必然趋势。为确保用药时安全有效，针对细菌体外抗菌活性的研究数据，应定期更新抗菌药。为了达到延缓抗药耐药性的目的，可以优先选择抗菌谱窄的药物并避免频繁换药。