医用聚氨酯材料的研究及应用进展*

邵树仁 吴和成 唐林 李洁华 李 震 谭 鸿

(四川大学高分子科学与工程学院 高分子材料工程国家重点实验室四川大学“医学+材料”中心 四川成都 610065)

聚氨酯(PU)是一种典型的多嵌段聚合物，具有十分灵活且多变的结构可设计性，可通过调节二异氰酸酯、扩链剂以及低聚物二元醇的种类、比例和分布，使聚氨酯材料获得适宜的力学强度、硬度、耐磨性、回弹性、稳定性、亲疏水性和可降解性等，且可以制成泡沫塑料、薄膜、纤维、弹性体和水乳液等多种类型的产品，在许多领域有着广泛的应用。由于聚氨酯的软硬段之间热力学不相容，分子链中的氨基甲酸酯、醚、酯、脲基甲酸酯、脲、缩二脲等基团形成的多层次氢键相互作用，导致聚氨酯具有独特的微相分离结构[1]，同样赋予了聚氨酯材料独特的结构和性能特征。聚氨酯材料除了优异的力学性能、回弹性和良好的加工性能外，还具有优良的血液相容性和组织相容性。1958年美国医生Pangman设计了一种覆盖聚氨酯泡沫的复合乳房假体，这是聚氨酯材料在医用领域的首次尝试。到20世纪七八十年代，聚氨酯已被广泛用于医疗器具，如介入导管、人工心脏起搏器、人工血管、骨科材料、医用粘合剂、伤口敷料和齿科材料等[2]。2000年以后，人们对形状记忆聚氨酯和可生物降解聚氨酯进行了研究开发和应用。目前医用聚氨酯制品在人体泌尿系统、口腔和消化系统、心血管系统、骨骼系统和体外体表等领域都有着广泛的应用。本文综述了近年来国内外医疗行业中聚氨酯材料的研发及应用新进展。

1 聚氨酯在心血管领域的应用

1.1 聚氨酯弹性体材料应用于心血管器材概述

世界人口的不断增长与老龄化导致患有心血管疾病的人数持续增加，心血管疾病已成为一种严重威胁人类健康的常见病。由于缺乏合适的自体组织，心血管疾病的治疗在许多情况下受到限制，而人工材料可能为这类疾病的治疗打开一个新时代。聚氨酯弹性体因具有优异的力学性能和血液相容性，已成为制备各种用于心血管领域的生物医学设备如中心静脉导管、心脏起搏器绝缘导线、人造血管、心脏瓣膜、心脏辅助设备、透析导管和留置针等的首选材料[3]。

应用于心血管领域的聚氨酯主要是热塑性聚氨酯弹性体(TPU)，医疗级TPU具有优良的力学强度、韧性、回弹性、化学稳定性、耐疲劳和抗凝血等优势。医疗器械领域对医用TPU需求巨大，且呈快速增长态势。但医用级TPU原材料纯度要求高、反应和工艺条件要求苛刻，生产技术集中在少数国外大公司手中，并被严密封锁。美国路博润公司是全球最大的医用TPU生产商，拥有包括芳香族聚醚型TPU(牌号 Pellethane，Tecothane)、脂肪族聚醚型TPU(Tecoflex)和聚碳酸酯型TPU(Carbothane)等产品，且每种牌号均覆盖多个硬度范围。荷兰帝斯曼公司有聚碳酸酯型 TPU(Bionate)、聚醚型 TPU(Elasthane)、生物稳定型含硅聚氨酯(CarboSil和PurSil)等产品。科思创和巴斯夫公司也有医疗级TPU在售，牌号分别为Texin和Elastollan。

最早采用聚氨酯制作人工瓣膜的研究始于1958年[4]，Pellethane系列的TPU是目前用于聚氨酯三尖瓣半月阀的主要聚合物材料。临床上使用的医用导管，如中心静脉导管、透析导管、球囊扩张导管、射频消融导管和麻醉导管等，大多采用Pellethane系列的TPU挤出加工而成。留置针导管目前以医疗器材公司BD公司的TPU材质Vialon品牌为主，据称其他市售医用TPU无法满足要求。其他TPU医疗产品还有心脏起搏器绝缘导线、主动脉内球囊导管、心脏瓣膜、心脏辅助装置等，这些聚氨酯在心血管领域的广泛应用为心血管疾病的医治做出了重要的贡献。但作为血液长期接触材料，聚氨酯长期的生物稳定性和生物相容性仍不能达到满意的临床效果。近年来，聚氨酯在这些方面的研究较为受人关注。

1.2 心脏起搏器绝缘导线

早在1978年聚醚型聚氨酯(Pellethane-2363)被用于心脏起搏器绝缘导线，1981年Parins报道了聚醚型聚氨酯心脏起搏器绝缘导线的降解现象，导致许多心脏起搏器退出市场[5]。从此，聚氨酯材料的生物稳定性问题引起生物材料学家和医疗植入制品工业界的广泛重视。从20世纪80年代至今，许多研究者对聚氨酯的体内降解机理进行了研究，提出聚醚型聚氨酯体内细胞介导的氧化机理[6]。

为了提高聚氨酯的生物稳定性，人们尝试了许多改性方法，第一个商品化的生物稳定性聚氨酯是Corvita公司的聚碳酸酯聚氨酯(牌号Corethane)，由于没有了醚键，聚碳酸酯聚氨酯(PCU)在体内和体外的氧化降解试验中都表现出更好的稳定性[7]。随后多家公司开发了 PCU，产品有帝斯曼的Bionate、路博润的Carbothane。但是仍有不少研究证明PCU中的碳酸酯键是一种对水不稳定的化学键，容易在水和水解酶的作用下降解[7]。

聚二甲基硅氧烷(PDMS)是一类具有低表面能，且具有良好的热、氧化、水解稳定性和高柔韧性的聚合物。将PDMS引入聚氨酯结构中，硅氧烷链段向材料表面迁移和富集，能有效屏蔽氧化和水解环境导致的软段和硬段结构的降解，从而使含硅聚氨酯具有良好的生物稳定性[7]。AorTech Biomaterials公司研发的硅氧烷基聚氨酯(Elast-Eon2A)的生物稳定性优于当时可用的其他聚氨酯，且该材料的力学性能可与Pellathane 80A牌号的TPU相媲美。2006年，St Jude Medical公司首次将Elast-Eon2A用于Optim品牌心脏起搏器导线的外绝缘层，到目前全球已有超过400万根心脏起搏器导线使用该外绝缘层并成功植入患者体内。随后帝斯曼开发了聚碳酸酯硅氧烷聚氨酯CarboSil，它比常规聚碳酸酯聚氨酯具有更高的生物稳定性。

除了上述提到的生物稳定性聚氨酯外，氟改性聚氨酯和聚烯烃类聚氨酯也用于医用研究[8-9]。氟改性聚氨酯具有低表面能和疏水性，能够在材料表面形成疏水保护层，提高材料的生物稳定性。聚烯烃类聚氨酯具有很好的耐氧化稳定性和低温柔顺性，在稳定性聚氨酯中具有很大的发展潜力。但目前这两类聚氨酯在临床上的应用较少，仅限于科学研究。

1.3 人工血管

传统的人工血管大多采用涤纶(PET)和膨胀聚四氟乙烯(ePTFE)制作而成，聚氨酯应用于人造血管的研究开发不断出现，这其中包括 Corvita、Thoratec、Pulse-Tec、Biomer和 Mitrathane 系列的聚氨酯血管。其中Mitrathane是一种基于聚醚型聚氨酯的人造血管，具有3层结构的管腔结构，外层有大孔隙，内层有小得多的孔隙，它的缝合撕裂强度要明显高于发泡PTFE材质的人造血管[2]。但聚氨酯人工血管尤其是在小直径血管(＜6 mm)应用中的血液相容性仍不能完全满足临床需求。

1.4 人工心脏瓣膜及人工心脏和心室辅助设备

聚氨酯心脏瓣膜是一种心脏瓣膜替代物，自人工心脏发展的第一阶段就出现了。但迄今为止未见到由这种材料制成商品心脏瓣膜。就目前来说，聚氨酯瓣膜的发展并不是集中在植入式瓣膜上，而是集中在人工心脏和心室辅助设备的应用上，主要用于主动脉和二尖瓣位置。如ADIAMat是一种用于主动脉和二尖瓣位置的聚氨酯心脏瓣膜，体外试验和动物试验表明该瓣膜钙化程度低，表现出十分有前景的应用价值[10]，但目前该人工瓣膜并没有上市。

为了改善长期血液接触用聚氨酯的血液相容性，除了对聚氨酯本身的结构进行设计调节以外，表面改性是研究的重点，如在聚氨酯材料表面形成亲水涂层或在表面固定肝素、多糖、氨基酸和磷脂等生物活性大分子等。

2 聚氨酯在泌尿系统领域的应用

随着腔内泌尿外科技术的发展与应用，尿道支架和导管适用于泌尿外科的多种适应症，从尿石症治疗到器官移植手术它都占据了重要的位置[11]，主要包括经皮穿刺肾造瘘引流管和输尿管内支架管。聚氨酯在泌尿系统的支架及导管中的应用占据重要位置。

2.1 经皮穿刺肾造瘘引流管

经皮穿刺肾造瘘管可直接将肾产生的尿液外引流，主要有肾盂引流导管和引流支架管，类型有蕈状导管、J型以及S型导管等，基本都由不透X射线的聚氨酯材料制成，种类较多，通常根据患者的具体情况选择使用。

2.2 输尿管内支架管

输尿管内支架管放置于肾孟和膀胱之间以实现内引流，是泌尿外科医生最常使用的器材之一。在输尿管手术后(包括输尿管镜手术、输尿管手术、体外震波碎石术等)都需要放置输尿管支架管，不仅可以充分引流尿液，还有助于残留碎石排出。输尿管支架的放置时间是1～2个月，一般不超过3个月。这种导管要既有弹性，又有适当的硬度，且表面光滑、腔大、壁薄，具有良好的引流作用，长期置管病人无不适感。由于特殊设计的聚氨酯具有良好的形状记忆性和回弹性，较聚乙烯和聚四氟乙烯导管柔软，摩擦系数较小，抗破裂能力和硬直度比硅胶强，因而聚氨酯是用于制造支架管的主要材料。最主要的输尿管支架管是D-J管，又称为双猪尾支架管，具有引流和支撑的双重作用。目前主要的临床输尿管支架管产品品牌有Universa(COOK公司)、BARDEX(C.R.Bard公司)、Tecoflex(路博润公司)。长时间留置的尿道支架和导管易引起病人的感染[12]。要从根本上改进和解决尿道导管和支架引起的感染问题，应对材料结构和性能进行改进，尤其是材料的表面润滑性和防污抗菌性。

普通聚氨酯的摩擦系数较高，在作为导管插入及移除时会伴随着剧烈的疼痛，造成患者不适并导致医务工作者操作的困难。构造亲水性表面可以减少导管与移植物聚合表面之间的摩擦。因此，在导管表面涂覆水凝胶或者构造刷状聚合物是常见的提高润滑性的方法。例如，丁文飞等[13]以聚乙烯吡咯烷酮PVP为亲水功能层，成功地将医用聚氨酯导管的摩擦系数降低了90%以上。目前具备超滑涂层的尿道支架如Teleflex-RUSCH已经在临床中使用。

为了提高聚氨酯材料的抗菌性能，表面接枝杀菌化合物/聚合物、浸渍杀菌剂、在聚氨酯结构中添加杀菌组分等方法都得到了深入的研究，并取得了不错的效果。近年来，在聚氨酯上设计具有杀菌防污双重功能的表面成为了研究的热点。谭鸿课题组[14]设计制备了有防污杀菌功能的水性Gemini季铵盐改性聚氨酯，不仅能够有效杀死接触的细菌且可通过防污层释放死菌，对周围环境中细菌也有很好的抑制作用，同时还具有优良的体内生物相容性。未来会有更多的智能型防污抗菌表面改性技术应用于泌尿系统导管。

3 聚氨酯在体外体表领域的应用

3.1 外科手套及其他外科手术用品

目前医用外科手套多为天然乳胶材质，每年大约消耗750亿～800亿双，其中中国外科手套需求量约110亿双。但是，小部分人对天然乳胶(NRL)过敏，会导致荨麻疹、血管性水肿、鼻炎、结膜炎、支气管痉挛以及潜在的致命过敏性休克等反应[15]。此外，乳胶手套相对较厚，外科医生操作不够灵敏。基于以上问题，市场急需一种性能优异的替代产品。国内外有关水性聚氨酯(WPU)涂层的手套以及水性聚氨酯为基材的手套的报道层出不穷[16]。唐翠芳[17]用水性聚氨酯包覆一层凯夫拉纤维制得了一种可以应用于医用外科的手套，相比于普通乳胶外科手套，该手套在保证手指灵活性的同时，将耐撕裂和耐刺穿性能提高近50倍。但是关于WPU医用级外科手套的报道却很少，因此WPU医用级外科手套的开发将会是一个热门方向。

除此之外，医用聚氨酯海绵、医用聚氨酯透明隔离膜、隔离透声膜、医用聚氨酯绷带等也广泛应用在医用外科手术领域。

3.2 伤口敷料

聚氨酯薄膜、泡沫和水凝胶由于具有良好的阻隔性和透氧性，常用于伤口敷料，不仅可以保护创伤处不会受到二次伤害，同时还可以促进伤口愈合。韩国Genewel公司开发的Medifoam泡沫系列产品是一种典型的聚氨酯伤口敷料，能够帮助伤口以更快的速度愈合，并能在换药期间减轻疼痛[18]。以Lyofoam、Epigard和Duoderm为典型代表的具有双层孔道结构的伤口敷料由大孔亚层和连接到致密或疏水微孔顶层的水凝胶组成[19]。更多具有抗菌性能的伤口敷料正在被研究开发。

3.3 计生用品

安全套是世界上使用最为普遍的避孕、防止性病传播的有效工具，乳胶安全套仍占据着较大的市场。然而乳胶可能会引起过敏，过敏症状主要有瘙痒、水肿，严重者会出现全身反应[20]。另外，乳胶安全套因其材料本身限制无法制造出超薄安全套，可克服以上缺点的聚氨酯安全套开始被研发。20世纪90年代出现了一类由TPU或溶剂型聚氨酯制备的安全套。在1978年Sadowski报道了WPU可以通过凝聚浸渍获得薄壁材料[21]，但其后少见WPU浸渍成型的报道。直到日本超薄WPU安全套高调进入市场，日本相模橡胶工业公司在2005年发布了厚度为20 μm的WPU安全套，2013年推出了10 μm厚的WPU安全套。2015年日本冈本也推出10 μm厚WPU安全套。2016年由兰州科天公司研发生产的中国首款WPU避孕套中川001品牌率先通过食品药品监督管理局批准上市，随后国内尤博瑞等WPU安全套产品成功上市。由于成本等原因，到目前聚氨酯安全套还属于小众产品，市场占有率低。

4 聚氨酯在其他医疗领域的应用

4.1 胃管

出现进食困难及肠梗阻、重症胰腺炎的患者，通过胃管可以减轻腹胀、降低肠腔内压力，减少肠腔内的细菌和毒素，有利于改善局部病变和全身情况。聚氨酯胃管的一次插管成功率高，患者自行拔管、脱管及反流情况减少，耐受性更好。临床上使用的聚氨酯鼻饲胃管和三腔胃管，生产厂商有Fresenius kabi和Dare等公司。

4.2 隐形牙套

由于TPU具有较好的弹性恢复能力、较高的储能性、可调控的硬度、高屈服应力、适宜的弹性模量、低的应力松弛速率及可设计的宽硬度范围，由其制成的隐形牙套具有良好的成形性、透明性、生物相容性及环境稳定性。由Align Technology公司设计并制造的Invisalign系列隐形牙套自1997年问世以来，就在全球范围内的牙齿正畸领域占主要地位。2013年之前，Invisalign系列隐形牙套采用EX30膜片材料，该材料是二苯基甲烷二异氰酸酯(MDI)和1，6-己二醇(HDO)制造的全硬段聚氨酯，但是这种硬质聚氨酯在使用过程中发现其保持力衰减得很快。2013年 Align Technology公司设计并研发了SmartTrack膜片材料并成功将其应用于Invisalign系列的隐形牙套[22]，该材料是以聚氨酯为主体的复合结构，这样设计的好处在于其能够提供轻柔持续的矫治力，具备高弹性、低应力松弛、高贴合与高耐用性的特点。另外，国内的时代天使、正雅以及美国ClearCorrect等均设计并研发出了以聚氨酯为基材的牙齿矫正材料。

4.3 胶黏剂

聚氨酯基生物组织胶黏剂可用于医疗领域。TissuGlu是一种医疗用聚氨酯胶黏剂，已通过 FDA的批准，并允许在欧盟出售，可用于止血、骨固定和血管移植物的密封，以及用于腹部整形手术[23]。尽管TissuGlu具有良好的粘附性能，但它固化时间较长，难以满足外科手术的要求，这也限制了TissuGlu组织粘合剂进一步使用。

4.4 其他医疗用品

除上述应用以外，在临床骨科中用于椎间盘置换术、脊柱活动限制动力固定的器械可用聚氨酯弹性体制造，例如腰椎动态稳定系统、TRIBOFIT髋关节中的缓冲物，可以缓解神经根压迫和疼痛。除此之外，聚氨酯也逐渐应用于医用防护服领域，新型的聚氨酯医用防护服不仅可以保护医护人员免受病毒和微生物侵袭，还具有排汗、抗菌及防致敏的特点[24]。

临床上，聚氨酯导管在不少领域替代了聚氯乙烯(PVC)医用导管，如胰岛泵输注管路、输血、输液用管路等。

5 可降解聚氨酯材料在组织修复领域的应用

通过选择可生物降解的大分子二元醇作软段，与二异氰酸酯和扩链剂反应可设计制备各种性能的降解产物无毒的可降解聚氨酯。材料的化学结构、力学性能和降解性能等易于调控，在组织修复用支架材料中最具开发潜力。

聚氨酯在上世纪90年代末被引入作为骨和软骨硬组织修复的生物材料。近年来对生物可降解的聚氨酯在骨组织修复领域的理论研究十分深入且全面，如控制聚氨酯的生物降解、促进聚氨酯在骨组织修复过程中的钙化行为、聚氨酯与骨细胞相互作用以及对用于骨组织修复聚氨酯的改性。虽然目前市面上还没有成熟的聚氨酯基的骨组织修复材料，但是由于聚氨酯不仅具有十分灵活的结构可设计性，还可以通过多种成型技术，如3D打印、静电纺丝等制成各种多孔结构，因此可以预见在不久的将来，成熟的聚氨酯基的骨修复产品必将应运而生。

由于聚氨酯材料具有优异的回弹性，与人体软组织具有较为一致的力学性质，因而可降解聚氨酯尤为适用于作为软组织损伤的修复材料，如神经组织、心脏瓣膜、皮肤、肌肉和血管等的修复。加拿大的Santerre和美国的Wagner等学者近年来对可降解聚氨酯支架用于血管、腹膜和心脏补片的修复进行了大量的研究[25-26]。除此之外，可降解聚氨酯有望作为一种理想材料对受损神经组织进行修复[27]。除了前沿学术研究的不断深入，可降解聚氨酯组织修复产品也开始逐步进入临床使用，如2010年Biomerix公司宣布，其为疝气、软组织缺陷和筋膜缺陷研制的新型聚氨酯复合网格ASSURE获得了CE标志认证，并在欧洲市场以及全球其他商业医疗市场销售。ASSURE产品使用在腹腔镜(微创)疝气修复手术中，用来支撑组织的修复和再生。

6 挑战与展望

医用聚氨酯是最有价值的医用材料之一，但现有的聚氨酯材料还不能完全满足临床应用的要求，因而未来医用聚氨酯的发展趋势主要包括:开发出非锡类催化剂合成的医用无毒聚氨酯；聚氨酯的生物稳定性也将继续是应用材料领域研究的重点之一；由于聚氨酯作为药物控释载体、创面敷料、组织工程支架等的巨大潜力，生物可降解聚氨酯将继续受到广泛关注，在降解速率控制方面仍有许多课题需要研究；随着人们对医疗制品的品质要求不断提高，医用聚氨酯在医用输液、输血、注射器具等方面取代PVC也是未来发展趋势。