达格列净联合二甲双胍治疗早期糖尿病肾病的效果及对肾功能和氧化应激的影响

谢燚燕，刘 爽

(1.淳安县第一人民医院 肾内科，浙江 淳安 311701；2.浙江中医药大学附属第三医院 老年病科，浙江 杭州 310005)

糖尿病肾病是糖尿病最有害的微血管并发症之一，也是全球慢性肾病的主要原因[1]。据统计数据显示，有5%～10%的糖尿病患者会发展为终末期肾病，威胁患者生命安全，因此早期治疗非常重要[2-3]。目前还没有糖尿病肾病的根治性药物，临床通常选择综合措施管控患者的风险因素，以此减少疾病的发生。二甲双胍是治疗糖尿病的一线降糖药物，具有增加周围组织糖的无氧酵解、抑制肝糖原异生的作用，从而降低血糖[4]。糖尿病肾病的发病机制复杂，单用一种降糖药物治疗，血糖可能难以达标[5]。达格列净属于一种新型降糖药物，可抑制近曲小管对葡萄糖的重吸收，降低肾小球内压力，减少肾小球滤过率，以此延缓肾损伤[6]。本研究观察接受达格列净联合二甲双胍治疗的2型糖尿病肾病患者的糖脂代谢、肾功能及氧化应激情况，旨在为糖尿病肾病提供新的临床治疗策略。

1 资料与方法

1.1 资料选择 选取2018年2月—2021年2月淳安县第一人民医院确诊为早期2型糖尿病肾病的患者92例，使用计算机的随机数字发生器将患者分为2组各46例。纳入标准：①符合《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》中早期糖尿病肾病的诊断标准[7]；②近6个月未服用影响本研究检测指标的药物；③研究对象知情同意。排除标准：①对本研究药物过敏者；②合并原发性急慢性肾小球肾炎、肾脏肿瘤等肾脏疾病；③合并其他严重糖尿病并发症；④妊娠或哺乳期妇女；⑤患有精神性疾病。本研究经过淳安县第一人民医院伦理委员会审批。

1.2 一般资料 观察组男性26例，女性20例；年龄35～70岁，平均(55.64±6.87)岁；体重指数20～26 kg/m2，平均(23.71±1.55)kg/m2；糖尿病肾病病程1～3年，平均(1.62±0.47)年。对照组男性24例，女性22例；年龄36～71岁，平均(56.29±6.65)岁；体重指数21～26 kg/m2，平均(24.10±1.48)kg/m2；糖尿病肾病病程1～3年，平均(1.57±0.51)年。2组患者上述一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。

1.3 治疗方法 所有患者均接受常规的低糖低脂饮食，并加强运动建立良好的生活习惯，严格控制血糖。在此基础上，对照组给予口服二甲双胍(寿光富康制药有限公司，国药准字H20213504，规格：0.5 g/片)治疗，每次0.5 g，每日3次；观察组在对照组的基础上加以口服达格列净(Astra Zeneca AB，国药准字J20170040，规格：10 mg)治疗，每次10 mg，每日1次。2组患者均连续服用3个月。

1.4 观察指标 治疗前及治疗3个月后，分别留取患者晨尿10 mL和空腹静脉血2 mL，采用免疫比浊法测定24 h尿微量白蛋白含量。3 000 r/min离心10 min取血液上清液，使用全自动生化分析仪(日本日立公司)检测糖脂代谢指标，记录空腹血糖(FBG)、糖化血红蛋白(HbA1c)及低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平；检测肾功能指标，记录血清尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)，生化检测试剂盒均购自北京中西华大科技有限公司；采用酶联免疫法检测氧化应激指标，记录髓过氧化物酶(MPO)、丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)的含量，试剂盒购自上海邦景实业有限公司。

2 结果

2.1 治疗前后糖脂代谢指标水平变化 治疗前，2组患者的FPG、HbA1c及LDL-C水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗3个月后，2组患者的糖脂代谢指标水平均降低，且观察组低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 治疗前后2组患者糖脂代谢指标水平比较

2.2 治疗前后肾功能指标水平变化 治疗前，2组患者的BUN、Scr及24 h尿微量白蛋白水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗3个月后，患者的肾功能指标水平均降低，且观察组低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 治疗前后2组患者的肾功能指标水平比较

2.3 治疗前后氧化应激指标水平变化 治疗前，2组患者的氧化应激指标水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗3个月后，患者的MPO、MDA水平降低，SOD水平升高，且观察组优于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 治疗前后2组患者的氧化应激指标水平比较

3 讨论

糖尿病肾病是糖尿病的严重并发症之一，可导致患者的预期寿命减少16.9年，严重威胁人民健康[8]。2型糖尿病肾病早期的尿液中会出现微量白蛋白的症状，可在此阶段进行干预。若无法及时治疗而发展到严重肾病阶段，则会出现肾功能衰竭，届时只能通过肾移植治疗。因此，糖尿病肾病的早期治疗是预防肾衰竭的最重要环节[9]。

2型糖尿病肾病的病理机制目前尚不明确，但众多学者认为其发生发展与糖脂代谢紊乱及高血糖引发的微循环障碍等的综合作用相关，控制机体的糖脂代谢指标水平是治疗的最佳方法[10]。本研究结果显示，2组患者接受治疗后的FPG、HbA1c及LDL-C水平均降低，且观察组的各个指标含量均低于对照组，说明达格列净联合二甲双胍调节糖脂代谢紊乱、降低血糖水平的效果优于单用二甲双胍。其原因可能是达格列净通过抑制钠-葡萄糖共转运蛋白2，减少滤过葡萄糖的重吸收，增加尿糖排泄，以此降低疾病的发展[11]，与王友强等[12]研究结果一致。

肾功能损伤是糖尿病肾病发展至尿毒症的第一步，关注肾功能指标情况有助于临床对患者进行针对性治疗。24 h尿微量白蛋白被称为诊断糖尿病肾病的金标准，可根据含量判断病情严重程度；BUN作为人体中蛋白质的主要代谢产物，当肾功能发生损伤时会出现明显的升高；Scr的浓度变化主要由肾小球的滤过能力来决定，临床中患者的Scr水平升高多数与肾脏功能受损息息相关[13]。本研究结果显示，2组患者治疗后的BUN、Scr及24 h尿微量白蛋白水平均降低，且观察组低于对照组，说明达格列净联合二甲双胍控制疾病发展更有效。分析其原因可能为：达格列净可经非胰岛素依赖型机制发挥功效，抑制钠离子重吸收，降低肾小球内压，改善糖尿病早期的肾脏超滤过状态，使肾功能得以恢复。此外，达格列净只适用于2型糖尿病患者，用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒患者则可能会加重肾脏的伤害。

高血糖是糖尿病肾病早期常见的并发症，其可使机体自由基的产物大量增加，引起氧化应激，并在趋化因子的作用下，促使炎症产物增加，加重肾组织损伤。因此氧化应激指标与肾功能紧密相连，其中MPO、MDA是典型的氧化代谢产物。有研究表明，肾组织与 MDA、MPO浓度呈正相关[14]，SOD水平反映机体对氧自由基清除的能力[15-16]。本研究中，2组患者治疗后的MPO和MDA水平降低、SOD水平升高，且观察组优于对照组。说明达格列净联合二甲双胍比单用二甲双胍，更有利于减少氧化应激产物的释放，提高SOD活性，阻断肾脏组织细胞持续性功能损伤，从而延缓肾功能恶化[17]。

综上所述，与单用二甲双胍比较，达格列净联合二甲双胍更能降低早期2型糖尿病肾病患者的糖脂代谢指标和肾功能指标水平，并有效抑制机体的氧化应激程度，值得临床推广应用。