4,6-二甲氧基-2-甲磺酰基嘧啶的合成工艺优化

陈 波 杨树发 肖洪庆 袁 煜 张义林

(宁夏润泽欣邦化工有限公司，宁夏吴忠，751100)

1 前言

4,6-二甲氧基-2-甲磺酰基嘧啶是重要的化工中间体[1]，在医药和农药合成中发挥着重要作用。可用于合成双草醚、嘧啶肟草醚等嘧啶水杨酸类高效除草剂[1-3]；合成2-(2-芳酰氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶衍生物类抗炎药[4]；合成内皮素受体拮抗剂,治疗心脑血管疾病等[5]。随着嘧啶水杨酸系列除草剂产品市场推广的加快，本中间体的需求量稳步上升，优化4,6-二甲氧基-2-甲磺酰基嘧啶合成工艺，对提高收率、降低三废量和节能减排都具有重要意义。

目前文献报道4,6-二甲氧基-2-甲磺酰基嘧啶的合成的方法主要有以下两种：

(1)以 2-硫代巴比妥酸为原料[6]，经甲基化、氯代、甲氧基取代、氧化等多步反应制得，综合收率为53 %。

(2)以硫脲、丙二酸二乙酯为原料经环合、甲基化、氯化、甲氧基化、氧化得到，综合收率为48.7%[7]。

以上两种方法合成工艺复杂、收率较低，对环境污染较大。对此本文进行了工艺优化，以硫脲、甲醇钠、丙二酸二甲脂为原料，经环合、甲酯化、氯化、甲氧基化、氧化反应制得4,6-二甲氧基-2-甲磺酰基嘧啶，将氯化产生的磷酸和盐酸综合利用，与钨酸钠形成复合催化剂，提高反应活性，增加酸值，含量达到99.5% 以上，综合收率70%。

2 实验部分

2.1 仪器与试剂

仪器：LC-20AT型高效液相色谱仪(岛津公司)；GC9810型气相-质谱联用仪(顺航仪器)；WRS-3A熔点仪(仪电物光)。

试剂：硫脲(益丰新材料股份有限公司)、丙二酸二甲脂(阿拉丁)、硫酸二甲酯(山东凯瑞英才科技有限公司)、三氯氧磷(阿拉丁)、甲醇(阿拉丁)、氢氧化钾(阿拉丁)均为分析纯；钨酸钠(明浩化工)、30%双氧水(宁夏三雅精细化工有限公司)、30%甲醇钠(宁夏恒汇鲁丰科技有限公司)均为工业级。

2.2 实验部分

2.2.1 环合反应

在500mL四口烧瓶中依次加入丙二酸二甲酯100g (0.76mol)、硫脲57g (0.75mol)、甲醇钠143g (0.79mol)，缓慢升温到回流，保温反应4h。HPLC跟踪合格，蒸出甲醇，得到4,6-二羟基-2-嘧啶硫化钠，含量99.5%。

2.2.2 取代反应

将上一步蒸干甲醇后的4,6-二羟基-2-嘧啶硫化钠加入水(600g)，温度控制在30—35℃，滴加硫酸二甲酯127g溶液 (1.00mol)搅拌，一边继续滴加硫酸二甲酯溶液一边再滴加液碱调节pH值=5—6，滴加结束保温1.0h，HPLC中控合格，抽滤水洗，烘干，得到产品4,6-二羟基-2-甲巯基嘧啶109.0g,含量97.5%，前两步综合收率为93.9%。

2.2.3 氯化反应

在500mL四口烧瓶加入2-甲巯基-4,6-二羟基嘧啶109.0g (0.69mol),加入过量的三氯氧磷230g (1.5mol)搅拌混合均匀，缓慢加热升温到90℃进行氯化反应。反应生成4,6-二氯-2-甲巯基嘧啶和磷酸。HPLC跟踪反应合格，含量99.5%。降温至60℃水解。水解结束后，将下层4,6-二氯-2-甲巯基嘧啶分到四口烧瓶中等待甲氧基化反应，上次水层加入氢氧化钾调节pH值=4—5，抽滤得到磷酸二氢钾和氯化钾。

水解副产物及三废处理如下：

POCl3+3H2O=H3PO4+3HCl

H3PO4+KOH+HCl=KH2PO4+KCl+H2O

2.2.4 甲氧基化反应

向装有上步物料的四口烧瓶中加入甲醇100g，升温到35℃开始滴加甲醇钠288g (1.6mol),滴加结束升到60℃保温2h，HPLC跟踪合格，含量90%，蒸掉甲醇，加入500g水溶解氯化钠。冷却抽滤并水洗。得到4,6-二甲氧基-2-甲巯基嘧啶湿重200g,含量90%。

2.2.5 氧化反应

向500mL四口烧瓶中加入湿重为200g 4,6-二甲氧基-2-甲巯基嘧啶、100g甲醇、4.0g复合催化剂(复合催化剂由钨酸钠、磷酸二氢钾和氯化钾配制而成)，缓慢升温至50℃，开始滴加双氧水170g (n=1.5mol)，双氧水滴加结束后保温1.0h。HPLC跟踪试验合格，抽滤和烘干得到4,6-二甲氧基-2-甲磺酰基嘧啶115g，含量99.5%，mp126.1—128.1℃(文献值[8]：126—127. 5 ℃)。

3 结果与讨论

3.1 温度对环合反应的影响

由表1可见， 60℃为最适宜的反应温度。环合取代反应主要遵循 SN1机理,高温有利于取代反应迅速进行,得到构型翻转和构型保持两种活性产物，温度如过低，会使反应的活性低、反应进展慢；而若温度过高，则丙二酸二甲酯活化能增加，容易产生副产物。

表1 温度对环合反应的影响

3.2 温度对甲酯化反应的影响

由表式2可见，温度范围控制在30—35℃生成的4,6-二羟基-2-甲巯基嘧啶产品含量更高，反应更彻底。当温度过低时，反应活性降低不易发生反应；温度过高时，硫酸二甲酯分解和钠盐产生杂质NH2C(S)NHNa。

表2 温度对甲酯化反应的影响

3.3 氯化试剂对氯化反应的影响

由于羟基的给电子效应,嘧啶环的 5 位基团极易发生亲电取代反应[9]。以氯化亚砜、氯气为氯化试剂，该法反应过程产生的副产物种类多，对氯化亚砜溶液的原料消耗量过大；而且三氯化磷溶剂对其原料产品的溶解性比较差。故可以选用无水三氯氧磷来作为氯化反应试剂，考察无水三氯氧磷用量对氯化反应的影响。

由表3可知，n(2)：n(mol)=1:2.2时含量和收率最高。如加入三氯氧磷量太少，体系分散不均匀，不利于反应有序进行；如果三氯氧磷的用量过多，则对反应产物影响不大，反而造成浪费。

表3 三氯氧磷用量对氯化反应的影响

3.4 甲醇钠对甲氧基化反应的影响

由表4可知，n(3)：n(mol)=1:2.3时反应效果最佳。增加甲醇钠的用量有利于促进亲核取代反应的进行。继续增加甲醇钠用量，游离碱增加，吸潮带来水分，在高温情况下巯基容易发生水解，影响主产物的生成，收率降低。

表4 甲醇钠用量对甲氧基化反应的影响

3.5 不同催化剂对氧化反应的影响

由表5可知，高锰酸钾氧化性过强, 易发生氧化脱硫反应，直接将碳硫键氧化分解为羰基[10]；工业生产普遍使用钨酸钠做催化剂，钨酸钠催化效果比其他催化剂效果好[11]，新型复合催化剂是由钨酸钠和磷酸二氢钾、氯化钾按一定比例配制成磷钨酸多酸络合物，提高了反应的酸值性；使巯基上的孤对电子更容易与氧结合生成磺酰基，减少了双氧水的消耗。新型复合型催化剂不仅提高产品含量，还提高了氧化反应的收率。

表5 不同催化剂对氧化反应影响

3.6 双氧水的用量对氧化反应的影响

文献报道钨酸钠做催化剂双氧水的消耗量是n(4)：n(mol)=1:3.2[11]，由表6可知，n(4)：n(mol)=1:2.2收率最高。双氧水在反应进行过程中会发生分解，用量太少，氧化反应不彻底；用量太多，会导致嘧啶环上两个重氮原子发生氧化，造成原料浪费，收率和含量都会下降。

表6 双氧水的用量对氧化反应的影响

4 结果与讨论

以甲醇钠、硫脲、、丙二酸二甲脂为原料，经环合、甲酯化、氯化、甲氧基化和氧化反应制得4,6-二甲氧基-2-甲磺酰基嘧啶。经过大量实验及验证，确定了4,6-二甲氧基-2-甲磺酰基嘧啶生产的最优合成路线。环合、甲酯化温度控制在60℃和30—35℃最佳；物料配比n(2)：n(mol)=1:2.2、n(3)：n(mol)=1:2.3、n(4)：n(mol)=1:2.2。氯化反应优化后，不仅可以减少三废污染，还可以提高产品含量、收率和节约用水。得到磷酸二氢钾和氯化钾一部分是钾肥合成的原材料，另一部分与钨酸钠形成磷钨酸多酸络合物新型复合催化剂。新型催化剂磷钨酸多酸络合物，提高了氧化反应的酸值性，使巯基上的孤对电子对更容易与氧结合生成磺酰基，减少双氧水的消耗。优化后的工艺提高了产品的含量和收率，使综合收率达到70.0%，含量达到99.0以上，不仅增加了产品的附加值和经济效益，还达到了节能、环保和绿色化生产。