SLE患者INF-α血清水平变化预测模型的建立和意义

朱子文，刘亚玲，陆群群，李晓玲，陶金辉，（通信作者）

1.安徽医科大学附属省立医院 风湿免疫科，安徽 合肥 230001；2.中国科学技术大学附属第一医院/安徽省立医院 风湿免疫科，安徽 合肥 230001

0 引言

系统性红斑狼疮（systemic lupus eryematosus，SLE）是一种以多种自身抗体产生，多种脏器损害为临床特征的慢性自身免疫性疾病[1]。SLE被认为是免疫、遗传和环境各因素相互作用的结果，但其确切发病机制尚未完全阐明。传统治疗主要采用激素和免疫抑制剂等药物治疗，但副作用较大，目前已逐渐进入靶向精准治疗的时代，因此对SLE靶点的选择逐渐成为关注的重点。遗传相关研究和生物标志物研究证实了干扰素α（IFN-α）可作为SLE的潜在治疗靶点[2-3]。SLE患者持续产生IFN-α，从而产生干扰素信号，这一特征可在50%～75%的成人SLE患者和高达90%的儿童SLE患者中表现出来[4]。尽管理论上IFN-α参与了SLE的发病，但是由于SLE的异质性，不同患者间临床表现、发病机制存在较大差异，靶向治疗SLE的临床疗效差异很大。临床上IFN-α生物抑制剂治疗SLE时未能取得满意的疗效[5]，因此筛选靶向IFN-α治疗的有效患者以达到精准治疗的目的意义重大。由于IFN-α表达与多种临床表现（如肾炎和皮疹）之间存在关联，本研究旨在根据SLE患者不同临床表型建立IFN-α血清水平的预测模型，为筛选IFN-α升高患者使用靶向干扰素抑制剂提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2019年2月-2021年10月中国科学技术大学附属第一医院风湿免疫科收治的SLE活动期患者。纳入标准：①根据美国风湿病学会（Ameican college of eheumatology,ACR）制定的修订SLE分类标准诊断为SLE疾病；②初发SLE患者，为药物治疗；③复发SLE患者，泼尼松用量小于等于10mg/d。排除标准：①合并类风湿关节炎、强直性脊柱炎、系统性血管炎等其他自身免疫性疾病；②妊娠及哺乳期妇女；③病案资料不全者。最终纳入研究患者96例。另将同期本院进行体检年龄、性别匹配的29名健康人员纳入健康对照组。

本研究已通过中国科学技术大学附属第一医院伦理委员会审批。同时，本研究仅利用以往临床诊断过程中获得的血清标本，对于受试者无风险，已申请豁免受试者的知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 研究对象资料收集

详细查阅本院的临床病史记录，收集SLE患者的基本情况、临床资料、实验室指标。①基本情况：包括年龄、性别、SLE病史；②临床资料：SLE受累脏器，参照2012年ACR的SLE诊断标准中脏器受累定义；③实验室指标：包括红细胞沉降率（ESR）、C反应蛋白（CRP）、24h尿蛋白定量、低补体C3、低补体C4、抗dsDNA抗体、抗SSA/Ro抗体、抗SSB/La抗体和抗磷脂抗体（简称APL抗体）。所有实验室指标检测均使用标准化的方法进行。

1.2.2 IFN-α血清水平检测

采用ELISA方法检测样本IFN-α血清水平，试剂盒购自杭州联科生物技术股份有限公司，严格按照说明书操作步骤进行检测。

1.3 统计学分析

采用SPSS 22.0软件对研究数据进行统计分析。计量资料以符合正态分布用表示，不符合正态分布用M（P25，P75）表示；两组间定量资料比较，符合正态分布者采用t检验，不符合正态分布者采用Mann-Whitney U秩和检验；三组间比较，符合正态分布者采用F检验、组间两两比较采用q检验，不符合正态分布者用Kruskal-Wallis检验；对SLE不同临床表型进行Logistic多因素回归分析并建立相应预测模型，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 样本SLE患者的一般资料

筛选了96例初发或复发SLE患者，均为女性，年龄（40.26±13.89）岁，健康对照组29例，均为女性，年龄（43.55±10.55）岁，SLE患者和健康对照组的性别、年龄差异无统计意义（P=0.242＞0.05）

96例SLE患者中，有皮疹48例、有肾炎31例、有关节炎24例、有血液系统损害13例（主要血小板减少），有其他脏器损害（包括多浆膜腔积液、口腔溃疡等）14例。

2.2 SLE患者IFN-α血清水平变化预测模型的建立和评估

根据SLE疾病表型构建预测SLE血清IFN-α变化的模型（Logit模型）：以IFN-α水平为因变量（0=降低，1=正常，2=升高），以有皮疹、无肾炎、关节炎、血小板减少和其他脏器损害为自变量，进行Logistic多因素回归。SLE患者血清中IFN-α降低的Logistic多因素回归分析结果见表1，IFN-α降低的预测模型G1=LOG[P（降低）/P（正常）]=-36.90-15.29无皮疹+0.83无肾炎+1.74无关节炎+16.73无血小板减少+16.28无其他脏器损害。见表1。

表1 SLE患者血清中IFN-α降低的Logistic多因素回归分析结果

SLE患者血清中IFN-α升高的Logistics多因素回归分析结果见表2，IFN-α升高的预测模型G2=LOG[P（升高）/P（正常）]=-1.55+1.53无皮疹+0.03无肾炎-0.01无关节炎+0.95无血小板减少-0.07无其他脏器损害，其中有无皮疹预测价值有统计学意义（P=0.023）。见表2。

表2 SLE患者血清中IFN-α升高的Logistic多因素回归分析结果

预测干扰素α降低的正确百分比为0，预测干扰素α升高的正确百分比为58.7%，预测干扰素α不变的正确百分比为73.3%。

2.3 SLE患者不同脏器损害时的IFN-α血清水平变化

前述IFN-α血清水平变化预测模型中发现，无皮疹在预测干扰素升高时的重要指标，看似与临床实际不符，可能与其他脏器损害的影响有关，为进一步评估干扰素与各脏器损害的关系，分别比较了不同脏器损害时的IFN-α血清水平变化，和健康对照相比结果显示，无皮疹、肾炎、关节炎、血液系统损害，IFN-α血清水平均显著升高；有关节炎患者IFN-α血清水平显著升高（见图1）。

图1 SLE患者不同脏器损害时血液IFN-α水平变化

3 讨论

干扰素可以通过多种途径参与SLE的发病，并且与SLE的脏器损害特定密切相关[6]。皮肤损害是SLE常有的特征性表现，在遗传性I型干扰素病的患者常表现为狼疮样皮肤表现[7]，提示I型干扰素在SLE皮肤损害中起重要作用。有人发现，在SLE中干扰素特征与皮肤病变显著相关[8]，并且发现干扰素的调节基因在皮损的表皮和真皮中表达[9-10]；使用IFN拮抗剂Anifrolumab治疗SLE可以改善皮肤症状[11]，这些均提示干扰素参与了SLE皮肤损害的发病机制。

但我们的研究发现，在预测IFN-α升高的模型中，无皮疹患者在模型中β值最高，并且有统计学意义，提示在SLE患者中，出现皮疹时血清干扰素水平不一定升高。由于SLE是以多脏器损害为特征的异质性疾病，不同SLE的发病机制并不相同。在我们的研究结果中，部分患者干扰素水平没有升高，甚至下降，提示SLE的发病机制并不一定需要干扰素的参与，不同机制间的相互作用，甚至可以影响干扰素的血清水平。

从理论上讲，干扰素也参与了肾脏和关节的损害。在狼疮肾炎的肾组织中，IFN-β可诱导足细胞死亡并增加通透性，并且IFN-α和IFN-β均可抑制肾祖细胞向成熟足细胞的分化，导致足细胞丢失、蛋白尿和肾小球修复受损[12]。在SLE合并关节炎患者的关节滑膜组织中IFN诱导基因表达显著增加[13]，数据显示IFN-β1和IFN-α2诱导的IFN信号最重要[14]。

由上可见干扰素参与了皮肤、关节、肾脏等SLE最常累及的器官损害，但我们的结果中只发现关节损害时干扰素水平升高；在本研究样本中，关节损害的病例较少，因此以单个器官损害预测血清干扰素水平是不可靠的。我们以皮疹、关节炎、肾脏、血液系统损害等多因素建立的模型中，预测IFN-α升高的正确率为58.7%，预测IFN-α不变的正确率为73.3%，尽管不是很理想，但对临床医师选择靶向IFN治疗具有一定的参考价值[15]。

另外，需要指出的是，前期在使用肿瘤坏死因子抑制剂治疗类风湿关节炎时，患者肿瘤坏死因子血清水平并不能预测疗效。因此，血清IFN-α升高是不是可以作为IFN抑制剂治疗有效的标记，需要进一步临床试验的验证。