百令胶囊联合ACEI/ARB治疗慢性肾小球肾炎的meta分析

马 嘉 赵志琴 王 婧 刘光珍▲

1.山西中医药大学研究生学院，山西太原 030024；2.山西省中医院肾病科，山西太原 030012

慢性肾小球肾炎（chronic glomerulonephritis，CGN）临床表现为蛋白尿、血尿、高血压和水肿，可发展为慢性肾衰竭。血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）及血管紧张素受体阻滞剂（angiotensin receptor blocker，ARB）通过降低肾小球内高压力、高灌注、高滤过状态，起到降低尿蛋白及血压等作用。百令胶囊是人工虫草菌粉制成的中成药，主要成分为D-甘露醇、虫草酸、载体生物碱、多种氨基酸及微量元素，具有补肺肾、益精气、止咳化痰及保护肾功能的作用[1]，用于治疗各种肾病。本研究对相关文献进行meta分析，以期为临床提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略

检索知网、万方、维普、SinoMed及PubMed、Cochrane Library等数据库，时间范围为建库至2022年5月。中文检索词：“百令胶囊”“沙坦”“普利”“慢性肾小球肾炎”等，英文检索词：“Bailing Capsule”“sartan”“pril”“chronic glomerulonephritis”等。

1.2 纳入标准

①研究类型：随机对照试验；②研究对象：CGN患者，基线资料有可比性；③干预措施：对照组为常规治疗加ACEI/ARB，试验组联合百令胶囊；④结局指标：总有效率、24 h尿蛋白、血肌酐、尿素氮、不良反应。

1.3 排除标准

①综述或系统评价；②重复发表；③试验设计不严谨；④无法获取全文；⑤疗程＜1个月。

1.4 文献筛选与数据提取

2名研究者分别检索，结果导入EndNote软件，去除重复文献后根据纳入排除标准进一步筛选。使用Excel软件提取作者、年份、样本量、平均年龄、干预措施、疗程、结局指标等信息。若有分歧由第三位研究者判定。

1.5 文献质量评价

2名研究者分别使用Cochrane偏倚风险评价工具[2]评价纳入文献的质量，包括随机方法、分配隐藏、盲法、测量偏倚、结果数据完整性、选择性报告、其他偏倚。结果分为低风险、高风险和风险不确定。若有分歧由第三位研究者判定。

1.6 统计学分析

使用RevMan 5.3软件分析，计数资料用相对危险度（relative risk，RR）表示，计量资料用均数差值（mean difference，MD）或标准化均数差值（standardized mean difference，SMD）表示，分别计算95%可信区间（confidence interval，CI）。当I2≤50%，表明各研究异质性无统计学意义，用固定效应模型；当I2＞50%，用随机效应模型。异质性较大则行敏感性分析或亚组分析。纳入文献＞10篇，用漏斗图评估发表偏倚。P＜ 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索和筛选结果

检索获得文献126篇，知网50篇，万方13篇，维普19篇，SinoMed 44篇，其他数据库0篇，导入EndNote软件，去除重复后59篇。根据纳入排除标准进一步筛选，最终纳入26篇中文文献。

2.2 文献基本特征

26篇文献[3-28]总样本量为2759例，试验组1382例，对照组1377例。文献基本特征见表1。

表1 纳入文献基本特征

2.3 文献质量风险评价

①随机方法：12项[3，5，8，13，17，19-20，22，24-27]为随机数表法，2项[6-7]为计算机随机，为低风险；12项[4，9-12，14-16，18，21，23，28]未明确随机方法，为风险不确定；②分配隐藏：均未明确分配隐藏方案，为风险不确定；③盲法：1项[6]单盲，2项[11-12]双盲，为低风险；余未提及盲法，为风险不确定；④测量偏倚：结局指标为客观指标，认为未受盲法影响，为低风险；⑤结局数据完整性：所有数据与结果报道完整，为低风险；⑥选择性报告：均报告了完整结局指标，为低风险；⑦其他偏倚：无法判断，为风险不确定。见图1。

图1 偏倚风险评价结果

2.4 meta分析结果

2.4.1 总有效率 22项研究[3-9，11-15，17-21，24-28]报道了总有效率，各研究结果无异质性（I2=0%），用固定效应模型分析。结果显示，试验组疗效优于对照组，差异有统计学意义[RR=1.20，95%CI（1.16，1.24），P＜ 0.000 01]，见图2。

图2 总有效率森林图

2.4.2 24 h尿蛋白 26项研究[3-28]均报道了24 h尿蛋白，异质性较大（I2=90%），敏感性分析未发现异质性来源，用随机效应模型分析。结果显示，在降低患者24 h尿蛋白方面，试验组优于对照组，差异有统计学意义[MD=-0.46，95%CI（-0.53，-0.39），P＜ 0.000 01]，见图3。

图3 24 h尿蛋白森林图

2.4.3 血肌酐 22项研究[3-5，7-10，12-18，20-22，24-28]报道了血肌酐，异质性较大（I2=96%），敏感性分析未发现异质性来源，用随机效应模型分析。结果显示，在降低患者血肌酐方面，试验组优于对照组，差异有统计学意义[SMD=-1.18，95%CI（-1.61，-0.75），P＜ 0.000 01]，见图4。

图4 血肌酐森林图

2.4.4 尿素氮 22项研究[3-5，7-10，12-22，24，26-28]报道了尿素氮，异质性较大（I2=95%），敏感性分析未发现异质性来源，用随机效应模型分析.结果显示，在降低患者尿素氮方面，试验组优于对照组，差异有统计学意义[SMD=-1.49，95%CI（-1.92，-1.07），P＜ 0.000 01]，见图5。

图5 尿素氮森林图

2.4.5 安全性分析 5项研究[3，11，14，21，26]报告两组患者均未发生明显不良反应。5项研究[6，17，19-20，22]报告了头晕、皮疹、腹泻、肝损害等不良反应，各研究结果无异质性（I2=0%），用固定效应模型分析。结果显示，两组不良反应发生率差异无统计学意义[RR=1.17，95%CI（0.64，2.13），P=0.62]，见图6。

图6 不良反应森林图

2.6 发表偏倚

对总有效率、24 h尿蛋白两项主要结局指标制作漏斗图分析发表偏倚（图7～8），漏斗图呈一定程度不对称，提示存在发表偏倚，可能与阴性结果未发表、文献质量偏低等因素有关。

图7 总有效率漏斗图

图8 24 h尿蛋白漏斗图

3 讨论

慢性肾小球肾炎属中医学“尿浊”“水肿”等范畴，多属本虚标实，以肺、脾、肾亏虚为本，瘀血、湿热、浊毒等为标。肾虚则精微下注而见蛋白尿；肺失通调、脾失运化，水液代谢失常则为水肿；瘀血、浊毒等表现为血肌酐、尿素氮升高。

百令胶囊是人工发酵虫草菌粉，含有多种人体必需的氨基酸和微量元素。据现代药理研究[29]，冬虫夏草有良好的调节免疫、抗炎、抗纤维化、抗衰老、保护肾功能等作用。虫草制剂能补充必需氨基酸，降低尿素氮[1]，减轻溶酶体损伤，减轻细胞脂质过氧化损伤， 保护肾小管细胞Na+-K+-ATP酶，促进肾小管细胞的增殖和修复[30]，抑制肾小球上皮细胞免疫复合物的形成，减轻基底膜损伤，保护肾小球功能[31]。

本研究尚存在以下局限性：纳入研究均为中文文献，整体质量偏低，存在一定的发表偏倚。

综上所述，基于现有数据和方法，百令胶囊联合ACEI/ARB治疗CGN在提高有效率，降低尿蛋白、血肌酐、尿素氮方面均优于单用ACEI/ARB，临床安全性好，但仍需更多高质量研究进一步验证。