京尼平苷的药代动力学研究进展

2023-01-14孙文清陈小康姜悦张又枝张玉霖

生物化工 2022年2期

孙文清，陈小康，姜悦，张又枝，张玉霖

（湖北科技学院药学院，湖北咸宁 437100）

京尼平苷属环烯醚萜苷类化合物，存在于在中国和东南亚分布广泛的近40种植物中，如栀子、杜仲、熟地黄和牛膝等，其中栀子中含量最高。现代研究已证实，京尼平苷具有治疗糖尿病、抗抑郁、抗癌、抗炎和抗动脉粥样硬化等多种药理作用。药代动力学是给药后了解体内药物行为必不可少的策略，对阐明药物作用机理、减少药物毒副作用、优化给药方案和指导药物临床应用意义重大。研究京尼平苷以及以京尼平苷为主要成分的中药及复方在体内的动态变化规律，可为含有京尼平苷药物的进一步研究及临床合理应用提供参考。

1 生物体内京尼平苷检测方法

经过充分验证的分析方法对于药物代谢动力学研究必不可少。根据现有文献报道，生物样品中京尼平苷的检测方法主要包括紫外分光光度法（Ultraviolet Spectrophotometry，UV）、有紫外线检测功能的高效液相色谱法（High Performance Liquid Chromatography，HPLC）、超高效液相色谱（Ultra Performance Liquid Chromatography，UPLC）、液相色谱-质谱联用（Liquid Chromatograph Mass Spectrometer，LC-MS）、毛细管电泳法等。其中，具有高分离效能和检测限更低的液相色谱-质谱联用技术已成为目前京尼平苷药代动力学研究检测的主要手段。

2 京尼平苷药代动力学研究

目前，针对京尼平苷药代动力学研究主要包括京尼平苷单体、植物提取物及复方药物中京尼平苷成分在动物体内吸收分布、生物利用度、体内转化和病理条件下药代动力学参数的变化等方面的研究。

2.1 京尼平苷单体药代动力学研究

有研究发现[1]，大鼠灌胃给予京尼平苷后，出现双峰现象和首过效应，可能与京尼平苷存在肝肠循环及水溶性较大有关。京尼平苷在肠内的吸收过程为一级动力学过程，肠灌注模型中十二指肠和空肠吸收较好[2]。京尼平苷还可以透皮吸收，病理状态会改变机体对京尼平苷的吸收。在肾脏中观察到的京尼平苷含量最高，其次是脾脏、肝脏、心脏、肺和脑[3]。

京尼平苷的代谢部位可能主要在肠道[4]。有研究表明，京尼平苷的代谢途径为环烯醚萜苷去糖基化后，发生葡萄苷酸化和环裂解，形成硫酸酯或葡萄糖醛酸等化合物[5]。京尼平苷在进入生物体内后会在肠道转化为京尼平，而大部分京尼平会迅速转化为其他代谢产物存在生物体内。在成龙等[6]的研究中，京尼平苷经尿液和粪便排出率分别为4.25%、2.82%，而23.38%的药物以代谢物京尼平的形式经粪便排出。杨明等[7]以4种方式给予大鼠京尼平苷，发现生物利用度从大到小依次为尾静脉注射、肌注、滴鼻和灌胃。

2.2 栀子复方制剂中京尼平苷的药代动力学研究

栀子为京尼平苷的主要植物来源，在栀子干果和成熟果实中含有3.30%～8.56%的京尼平苷[8]。中药的疗效通常基于多种成分的协同作用，因此对于多成分药代动力学的研究至关重要，且研究复方中药的药代动力学可为剂型改革、给药途径改变及指导临床合理用药提供参考。

由栀子、麝香、冰片和姜黄组成的醒脑静注射液，是一种新型的中药给药方式，其中的冰片可促进京尼平苷吸收，京尼平苷在醒脑静中的生物利用度随着中风状态和冰片的有效性而增加[9]。康宁芳等[10]采用超高效液相色谱串联质谱（Ultra High Performance Liquid Chromatography Tandem Mass Spectrometry，UPLC-MS/MS）技术测定尾静脉注射给予大鼠舒肝宁注射液后血浆中4个活性成分并进行药代动力学研究。结果发现，京尼平苷等成分在大鼠体内分布广泛，且具有不均衡性。4种检测成分的清除率不呈剂量依赖性，且药物在大鼠体内的清除较为迅速。王璨等[11]研究了大鼠尾静脉注射热毒宁注射液后13个潜在质量标志物在血浆中的药动学。结果发现，给药后京尼平苷等各化合物在体内半衰期较短，消除速率快。血浆内各化合物AUC比例与注射液制剂中浓度比例接近，说明其具有体外-体内传递过程的可测性。表观分布容积数据（Vd＞600 mL/kg）提示化合物广泛分布在组织中，且有血浆-组织传递性。韦玮等[12]发现，与栀子单味药组相比，桂栀助眠方组食蟹猴血浆中京尼平苷的血药浓度达峰时间延长，配伍后桂栀助眠方能够显著改变复方中主要成分的体内暴露状态。

2.3 疾病状态下京尼平苷的药代动力学研究

疾病状态下药动学参数会发生显著改变，越来越多的学者聚焦于研究京尼平苷在病理模型动物上的药代动力学行为。

WANG等[13]研究了茵陈蒿汤的8种主要生物活性成分在正常和肝损伤大鼠中的血浆药代动力学，发现京尼平苷等成分在肝损伤大鼠中的药代动力学与对照组相比存在显著差异。刘学等[14]发现，大鼠腹腔注射清开灵（冻干）后，京尼平苷在脑缺血模型组的药-时曲线下面积明显低于正常组，原因可能是脑缺血损伤时，细胞膜受损后通透性改变。赵权等[15]建立了同时测定大鼠灌胃枳实栀子豉汤后血浆中京尼平苷等5种成分的HPLC-MS/MS方法，通过比较正常大鼠及抑郁模型大鼠的药代动力学参数，发现抑郁模型大鼠体内京尼平苷消除缓慢，体内药物最大浓度为正常大鼠的1.62倍，各成分在抑郁模型组体内均比正常组血浆暴露量更大。BAI等[16]比较了口服栀子厚朴汤后正常和抑郁大鼠的药代动力学特征。结果显示，与正常大鼠相比，抑郁大鼠京尼平苷生物利用度增加，可能是病理状态下机体更容易吸收药物，为临床开发栀子厚朴汤抑郁症治疗的剂量方案提供有力依据。

此外，在佐剂性关节炎模型[17]、糖尿病模型[18]、肝损伤模型[13]及抑郁模型[16]研究中，各种疾病模型大鼠京尼平苷的代谢过程和参数均与正常大鼠不同。可见，药物的不同剂型、给药的不同方式、给药的对象以及单独给药还是复合给药等因素，均会影响药物在体内的代谢过程。