Bockenheimer 综合征的诊断和治疗：7 例报道与文献回顾

高定辉 陈勇 王倩 王慜 袁斯明

Bockenheimer 综合征，又名真性弥漫性静脉扩张（Genuine diffuse phlebectasia），是一种罕见的以四肢弥漫性静脉扩张为特征的静脉畸形，由Bockenheimer 于1907 年首次报道[1]。Bockenheimer 综合征常在出生时或儿童时期被发现，随后缓慢进展，临床上常表现为疼痛、肿胀、淤斑、血栓、静脉石、局限性血管内凝血（Localized intravascular coagulation，LIC）、活动障碍、病理性骨折。其发病机制尚不清楚，2021 年Sudduth 等[2]发现Bockenheimer 综合征与TEKL914F 基因突变有关。本文总结7 例东部战区总医院收治的Bockenheimer 综合征患者的临床表现及治疗，回顾其血液检验和影像学检查结果，以加深对该罕见病诊断及治疗的了解。

1 材料与方法

回顾性分析东部战区总医院烧伤整形科在2013 年4 月至2021 年7 月期间收治的7 例Bockenheimer 综合征患者的基本信息、凝血、影像学检查、治疗、并发症及治疗效果。诊断标准主要包括：①最早常在出生或儿童时期发现，发现时多无症状；②缓慢进展，通常伴随终身；③弥漫性静脉畸形位于上下肢，上肢病变多见并可能累及同侧胸壁；④可能累及上下肢所有组织层面，包括骨骼，病理性骨折常见；⑤毛细血管、淋巴管及动脉常无异常；⑥肢体进展性功能受限；⑦血栓和静脉石常见；⑧凝血功能异常[3]。

本研究得到东部战区总医院临床研究委员会批准。研究遵循《赫尔辛基宣言》，所有患者或者其监护人签署知情同意书。

2 结果

2.1 一般情况

本组Bockenheimer 综合征患者共7 例（表1），男性3 例，女性4 例；就诊时最小年龄14 岁，最大62 岁，平均35.29 岁。初次发现时间：出生时5 例（病例1、2、3、6、7），4 岁1 例（病例5），39 岁1 例（病例4）。病变位于上肢6 例（病例2、3、4、5、6、7），其中3 例累及同侧胸壁，下肢1 例并累及左侧阴囊（病例1）。主要症状为疼痛（5/7）、肿胀（1/7）、破溃（1/7）、肢体长度改变（1/7）、关节挛缩（1/7）、肢体功能受限（2/7）。

表1 7 例Bockenheimer 综合征患者临床资料Table 1 Clinical information of 7 patients with Bockenheimer disease

2.2 检验结果

凝血检验内容包括血浆凝血酶原时间（PT）、凝血酶时间（TT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、纤维蛋白原（FIB）、D-二聚体（D-dimer）、纤维蛋白（原）降解产物（FDP）、抗凝血酶（AT）。

4 例患者凝血检验结果异常（表2），其中2 例（病例5、7）出现典型的局限性血管内凝血（LIC），Ddimer 及FDP 升高，同时FIB 降低；1 例（病例2）出现PT 升高、FIB 降低；1 例（病例4）出现D-dimer 及FDP 升高，不伴FIB 降低。

表2 7 例Bockenheimer 综合征患者凝血检验结果Table 2 Coagulation test results of 7 patients with Bockenheimer disease

2.3 影像学检查

X 线（病例1、2、5）均观察到多发散在静脉石影，呈均匀高密度圆形影，病例1 可见左足骨密度弥漫性减低。MRI（病例2、3、4、5、7）可以观察到大片状异常信号，T1WI 呈低信号或等信号，T2WI 呈明显高信号，增强后明显强化。静脉石呈无信号或低信号圆形区（图1）。1 例患者（病例1）行CTA 及CTV 检查提示左下肢动脉走行清晰，管壁规则，左下肢可见异常增厚软组织影并存在大量散在静脉石钙化影，左小腿及左足可见众多明显迂曲静脉（图2）。

图1 病例5：左上肢Bockenheimer 综合征Fig.1 Case 5: Bockenheimer disease of left upper limb

图2 病例1：左臀、下肢及阴茎阴囊Bockenheimer 综合征Fig.2 Case 1: Bockenheimer disease of left hip,lower limb,penis and scrotum

2.4 治疗与结果

7 例患者均接受了治疗。5 例患者（病例2、4、5、6、7）接受硬化治疗，其中1 例接受硬化治疗合并铜丝留置，1 例接受弹力套压迫+硬化治疗。硬化治疗术后均出现术区轻度肿胀，2 月后自行缓解，均未出现皮肤破溃、皮肤坏死、肺栓塞等并发症。1 例（病例1）因于外院放疗致左足皮肤溃疡，行游离背阔肌皮瓣切取移植术，术后皮瓣存活。1 例（病例3）因数年前于外院行静脉畸形切除术（具体不详），术后腕部瘢痕挛缩致腕关节功能障碍，行瘢痕畸形矫正术，术后关节功能较前改善。

3 讨论

3.1 Bockenheimer 综合征的临床表现和诊断

Bockenheimer 综合征是一种罕见的静脉畸形，其最典型的特征是扩张的畸形静脉弥漫性分布于四肢，病变可以影响到所有组织层面，包括肌肉和骨骼。该病发病率未有明确报道，女性发病多于男性，常于出生时或儿童时期发现，上肢较为常见，常为单侧，也可能双侧，可能累及同侧胸壁或会阴。

该病常见症状为疼痛、肿胀、淤斑、溃疡、血栓、静脉石、LIC、病理性骨折和活动障碍。不同程度的LIC 常见，病变组织血流缓慢，血栓形成后，激活凝血级联反应，导致D-dimer 和FDP 升高，FIB 下降，随着时间的推移，血栓及钙化形成静脉石，这也可能导致肢体疼痛。该病的病理表现为静脉扩张，血管壁平滑肌及弹性蛋白减少，管腔内可见血栓[4-5]。

MRI 是评估Bockenheimer 综合征的首选检查，在T1WI 呈现等信号或低信号，T2WI 呈高信号，并显示软组织内隔膜和静脉石特征的流空信号，增强后呈弥散性、不均匀强化[6]。X 线可证实静脉石的存在，并可显示有无骨骼受累。此外，三维CTV 可显示迂曲扩张静脉，同时排除动脉病变[5]。

Bockenheimer 综合征需与以下疾病鉴别：Klippel-Trenaunay 综合征（KTS）、Parkes Weber 综合征（PWS）、Servelle-Martorell 综合征、Gorham-Stout 综合征、卡波西样血管内皮瘤和Stewart-Treves 现象。Klippel-Trenaunay 综合征是一种复杂的低流量脉管疾病，由毛细血管畸形、淋巴管畸形及静脉畸形构成，伴肢体过度生长[7]。Parkes Weber 综合征则是高流量病变，常合并多发动静脉瘘[8]。Servelle-Martorell 综合征与Bockenheimer 综合征相似性较高，为低流量弥漫性静脉畸形，但多伴肢体过度生长[9]。Gorham-Stout 综合征为低流量淋巴管畸形，伴骨骼受累，不伴过度生长[10]。卡波西样血管内皮瘤并非脉管畸形，而是一种肿瘤，为高流量病变，可能会发生Kasabach-Merritt 现象[10]。Stewart-Treves 现象是指因乳腺癌而行乳房切除术、放疗和腋窝淋巴结清扫术的患者出现的淋巴管肉瘤，伴肢体慢性淋巴水肿，通常在乳房切除术后5～15 年发病[11-12]。

3.2 Bockenheimer 综合征的机制

Bockenheimer 综合征的发病机制目前仍不清楚，2021 年Sudduth 等[2]对9 例Bockenheimer 综合征患者病变标本进行ddPCR 测序，发现所有的患者都存在TEKL914F 突变。TEK 是一种内皮细胞酪氨酸激酶受体，调控血管发生和血管生成。该研究认为，相对于局限性静脉畸形，TEKL914F 突变可能发生在胚胎发育早期或多能细胞中，从而导致Bockenheimer 综合征的发生。

3.3 Bockenheimer 综合征的治疗

Bockenheimer 综合征表现为进展性弥漫性静脉畸形，其疼痛和功能障碍严重影响患者的日常生活及心理，早期干预和治疗对于减缓疾病的进展至关重要。治疗方案包括弹力套压迫治疗、硬化治疗、手术切除、药物治疗。弹力套应用对于下肢病变有效，使用弹力套时可同时应用阿司匹林，以减少血栓的发生[3-4]。硬化治疗目前是Bockenheimer 综合征患者首选的治疗方法，常用药物是无水乙醇、聚桂醇等泡沫硬化剂。硬化治疗并发症轻者可能皮肤坏死，重则可能心搏骤停，本文5 例患者中均未发生严重并发症，术后皮肤轻度肿胀，2 个月后均恢复[13]。

目前手术切除的利弊尚存在争议，因该病呈弥漫性，手术切除并发症严重，常导致关节挛缩等肢体功能障碍，严重者可能截肢。Bockenheimer 综合征患者常有LIC，手术切除可能突发弥漫性血管内凝血（DIC）。Ali 等[3]认为，对于手掌和远端前臂的有症状病变，手术切除更为合适。肘部、近端前臂及胸壁部位的病变，手术切除可能损伤邻近肌肉及正中神经的许多小运动分支，手术难度较大，术后也可能会继发严重挛缩，因此硬化治疗优于手术。Jones 等[14]观察到下肢Bockenheimer 综合征患者多伴关节内静脉畸形（Intraarticular venous malformation，IA-VM），建议4 岁或出现症状时应行MR 检查，观察是否有关节受累，一旦出现关节内静脉畸形建议早期切除，减少关节破坏。mTOR 抑制剂西罗莫司在动物模型和静脉畸形患者的Ⅲ期临床试验中已经证明其对静脉畸形有效且耐受良好，为缓解Bockenheimer 综合征的进展和改善临床症状提供了另一种选择[15-17]。