卡格列净对行生物瓣膜置换术的2型糖尿病老年患者的短期预后影响

柳莹莹 田阳玲 王琼琳

行瓣膜置换等心脏外科手术的2型糖尿病患者术后发生主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular event，MACE)风险增加[1-2]。在近期的一项西班牙的回顾性研究中，共纳入2001—2015年行二尖瓣瓣膜置换的42 937例患者，其中16.41%合并2型糖尿病。随访发现，与非糖尿病相比，2型糖尿病患者的住院期间的死亡风险(14.29%比11.37%，P=0.003) 和MACE风险(18.2%比14.7%，P=0.001)均显著增高[3]。特别是对于合并基础心血管疾病(包括外周动脉疾病或卒中)的患者，术后发生MACE的风险更明显。

大量研究发现，钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(soudium-glucose co-transporter 2 inhibitor， SGLT2i) 可降低具有心血管风险的患者发生心力衰竭恶化风险和死亡率[4-5]。其中，卡格列净可降低总体的MACE的风险(HR=0.80)，且在一级预防(HR=0.68) 和二级预防(HR=0.85) 队列的效果一致。对涵盖心血管死亡、非致死性卒中、非致死性心肌梗死的综合预后的影响也相近[6]。但是，在行生物瓣膜置换患者中，卡格列净能否降低MACE风险的相关研究较少。因此，我们回顾性纳入2019年1月至2020年8月收治的行生物瓣膜置换手术的2型糖尿病老年患者，观察术后发生MACE情况，探讨卡格列净对其预后的影响。

1 对象和方法

1.1 研究对象

本研究为回顾性队列研究。选取2019年1月至2020年8月河南省第二人民医院收治的行生物瓣膜置换手术的2型糖尿病老年患者(心功能NYHA分级Ⅰ～Ⅲ级)，平均年龄为(70.7±9.0)岁。根据是否应用卡格列净治疗分为观察组(112例)和对照组(112例)。观察组应用卡格列净治疗，对照组未应用SGLT2i类药物。纳入标准：(1)60～85岁，男女不限；(2)行生物瓣膜置换；(3)手术方式包括腔镜手术或开胸手术；(4)临床和随访资料完整。排除标准：(1)年龄<60岁或>85岁；(2)伴有严重心力衰竭(NYHA分级为Ⅳ级)或严重肺脏、肝脏和(或)肾脏功能衰竭；(3)同时合并其他手术。本研究符合医学伦理学术要求。

1.2 方法

从本院的电子病历系统中，收集并记录患者入院时的基本信息，包括一般情况、病史、实验室检查结果、超声心动图、改良心脏危险指数(revised cardiac risk index，RCRI)评分以及治疗情况。

1.3 观察指标和随访

随访1年，主要通过门诊复诊和电话进行随访，由我科专门的随访医师负责。随访主要观察MACE，包括心原性死亡或心脏骤停、心力衰竭住院、急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)和卒中(缺血性或出血性卒中)。

1.4 围术期情况

所有患者手术原因均为瓣膜有中度以上的狭窄或关闭不全，并经心电图、经胸超声心动图和X线胸片明确诊断并采集数据。手术在全麻、体外循环下进行。术后入ICU监护，监测并记录患者术前血流动力学(收缩压、舒张压、心率)、术中升主动脉阻断时间、体外循环时间、术中心肺复苏、异体红细胞输注量、入ICU后血流动力学(收缩压、舒张压、心率)、ICU住院时间、呼吸机辅助时间和胸腔引流量。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 基线资料情况分析

与对照组比较，观察组患者的年龄(72.3岁比67.9岁)、合并衰弱(38.4%比26.8%)、B型利纳肽(B-type natriuretic peptide，BNP)(383.6 pg/ml比358.6 pg/ml)和左室舒张末期容积(61.5 ml比60.4 ml)等差异均有统计学意义(均为P<0.05)，其他基线资料均相似(表1)。此外，入住ICU后，观察组患者的舒张压较高(65.4 mmHg比63.6 mmHg)，但心率较慢(102.4 次/min比107.8 次/min)(均为P<0.05)(表2)。

2.2 预后比较

平均随访时间为(13.5±2.2)个月，27例(12.1%)失访，生存分析发现，两组的心原性死亡或心脏骤停(HR=0.954，95%CI： 0.583～1.441，P=0.252)和卒中(HR=0.934，95%CI：0.714～1.739，P=0.648)发生率均相似，但观察组的心力衰竭住院(HR=0.807，95%CI：0.331～0.935，P=0.033)、ACS(HR=0.789，95%CI：0.675～0.924，P=0.022)和MACE(HR=0.792，95%CI：0.568～0.959，P=0.028)显著低于对照组(表3)。

2.3 Spearman相关性分析

Spearman相关性分析结果显示，卡格列净可降低MACE发生风险(r=-0.720，P=0.04)，包括心力衰竭住院风险(r=-0.797，P=0.01)和ACS的发生风险(r=-0.763，P=0.02)均显著降低。

2.4 MACE相关危险因素分析

单因素Cox风险比例回归结果显示，将P<0.15的变量(年龄、体质指数、陈旧心肌梗死、慢性肾功能不全、衰弱、左室射血分数、左室舒张末期容积、左室收缩末期容积、RCRI评分、入住ICU后的舒张压和心率、卡格列净和抗凝)纳入多因素Cox风险比例回归分析，结果发现，年龄(HR=1.847， 95%CI：1.338～3.358，P=0.012)、合并衰弱(HR=1.785， 95%CI： 1.246～2.750，P=0.011)、BNP(HR=2.138， 95%CI： 1.464～3.270，P=0.005)和RCRI评分(HR=2.346， 95%CI： 1.622～4.216，P=0.007)是发生MACE的独立危险因素，而卡格列净(HR=0.672， 95%CI： 0.537～0.919，P=0.001)是其保护因素。

表1 两组患者的基线资料情况比较

表2 两组患者的围术期资料比较

表3两组患者的预后比较[例(%)]

3 讨论

卡格列净不仅是重要的降糖药物，也具有重要的心血管保护作用，包括降压、减轻体重、降低血尿酸、改善血脂谱、改善内皮功能、缓解肾小球硬化、减少蛋白尿等[7-9]。本研究纳入了224例行生物瓣膜置换的2型糖尿病老年患者，随访1年发现，观察组的心力衰竭住院(HR=0.818)、ACS(HR=0.764)和MACE(HR=0.796)显著低于对照组。此外，Spearman相关性分析结果显示，卡格列净与心力衰竭住院风险(r=-0.763)、ACS(r=-0.713)和MACE(r=-0.720)均呈显著负相关。回归分析结果显示，年龄、合并衰弱、BNP和RCRI评分是发生MACE的独立危险因素，而卡格列净是其保护因素。

卡格列净可降低行心脏外科手术的2型糖尿病患者的MACE发生风险[10-11]。在 EMPA-REG OUTCOME©试验中，对患有2型糖尿病和已确诊心血管疾病的参与者进行了试验，发现恩格列净将心血管死亡风险降低了38%，全因死亡率降低了32%，心力衰竭住院风险降低了35%，肾病发生或恶化的风险降低了39%[12]。进一步研究分析有冠状动脉旁路移植(coronary artery bypass surgery，CABG)手术史的患者，结果发现在基线时，25%(1 175/4 687) 接受恩格列净的参与者和 24% (563/2 333) 接受安慰剂的参与者有CABG手术史。 在有CABG手术史的参与者中，与安慰剂组比较，恩格列净组的心血管死亡率降低48%(HR=0.52)，全因死亡率降低43%(HR=0.57)，心力衰竭住院率降低50%(HR=0.50)，肾病发生或恶化风险降低35%(HR=0.65)[13]。CREDENCE试验招募了4 401例2型糖尿病和慢性肾脏病患者，将其随机分至卡格列净或安慰剂组。研究发现，一级预防的参与者(未患有心血管疾病)(2 181例，49.6%)与二级预防的参与者(2 220例，50.4%)相比，更为年轻(61岁比65岁)，有更多的女性(37%比31%)，糖尿病的持续患病时间也更短(15年比16年)。卡格列净可降低总体的MACE风险(HR=0.80)，且在一级预防(HR=0.68) 和二级预防(HR=0.85) 队列的效果一致。对涵盖心血管死亡、非致死性卒中、非致死性心肌梗死的综合预后的影响也相近[6]。

与其他研究结果类似[14-17]，本研究发现，观察组的心力衰竭住院(HR=0.818)、ACS(HR=0.764)和MACE(HR=0.796)显著低于对照组。回归分析结果显示，年龄(HR=1.832)、合并衰弱(HR=1.768)、BNP(HR=1.967)和RCRI评分(HR=2.781)是发生MACE的独立危险因素，而卡格列净(HR=0.684)是其保护因素。此外，Spearman相关性分析结果显示，卡格列净与心力衰竭住院风险(r=-0.763)、ACS(r=-0.713)和MACE(r=-0.720)均呈显著负相关。

综上所述，卡格列净可降低行生物瓣膜置换手术的2型糖尿病老年患者的随访发生MACE风险。但是本研究纳入患者数量有限，随访时间也不长，基线资料也不匹配，还需要大规模的随机对照临床研究验证本研究的结果。

利益冲突：无