肌少症与肝性脑病的研究进展

敬进华 余虹 古再努尔·依力亚尔 王晓忠 郭峰

作者单位：830000 乌鲁木齐市 新疆医科大学第四临床医学院(敬进华,余虹)；新疆医科大学护理学院(古再努尔·依力亚尔)；新疆维吾尔自治区中医医院肝病科(王晓忠,郭峰)

2018年欧洲老年人肌肉减少症工作组(European Working Group on Sarcopenia in Older People，EWGSOP2)将肌少症定义为：一种进行性的全身骨骼肌疾病，与跌倒、骨折、残疾和死亡等不良后果的可能性增加相关[1]。一项最新的Meta分析显示[2]，肌少症的患病率为37.5%，还会增加肝硬化患者肝性脑病(hepatic encephalopathy，HE)的发生风险[3]。由于对患者的抽样差异和诊断肌少症的方法不同，导致临床研究中的发病率相差较大，故对风险的真实程度尚不明确。目前国内外对于肌少症与HE的临床研究仍相对较少。

一、肌少症与肝性脑病的关系

(一)发病机制的相关性 关于肌少症和HE的发病机制尚未完全阐明，对于二者共同的发病机制也仍未有相关性研究。通过对二者现有的发病机制进行梳理，总结出二者共同的发病机制(图1)，发现目前仍以氨中毒学说为核心，同时炎症介质、肠道菌群失调和营养不良等也日益受到重视。

1.氨中毒学说：肌肉衰竭和HE之间的关联源于肌肉组织参与氨代谢和运输。肌少症促进HE和高氨血症，而高氨血症进一步加重了肌少症。氨是肝硬化认知障碍发病机制中的一个重要代谢，门-体分流致含有血氨的门静脉血流直接进入体循环，从而进入脑组织，使星状胶质细胞合成谷氨酰胺，导致细胞肿胀引发急性神经认知功能障碍[4]。肝脏受损尿素循环功能下降，也可导致机体内血氨浓度增加。肌肉减少可能是肝硬化患者HE的诱发因素，因为肌肉参与了氨的处理过程，将氨转化为谷氨酰胺[5]。当体内血氨增加时，肌肉损耗加剧形成肌少症。骨骼肌质量的损失可能会引起肝硬化患者轻微型肝性脑病(minimal hepatic encephalopathy, MHE)的发生，这可能是由于氨水平的生物学差异，以及它是否是通过CT扫描和评估肝移植的时间来测量[6]。

2.炎症介质：炎症介质包括白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、炎性因子、肿瘤坏死因子α(Tumour necrosis factor-α，TNF-α)和C反应蛋白，与肌肉质量和肌肉强度密切相关[7]。这些炎性细胞因子通过肌生长抑制素(简称肌抑素)发挥作用，肌抑素是转化生长因子β超家族的成员，还是蛋白质合成和再生的抑制剂。当肌生长抑制蛋白升高时，蛋白质合成与自噬、蛋白质水解之间不平衡，导致肌肉能力下降，肌肉收缩功能下降从而形成肌少症。炎症介质可直接穿过血脑屏障引发HE。抑制肌抑素的生成是否能改善肌少症并降低HE的发生风险，目前还有待研究。

3.肠道菌群失调：在慢性肝病患者中，肠道蠕动和胃酸分泌减少会导致肠道菌群失调，小肠细菌过度生长，使肠道屏障完整性受损，从而促使细菌易位、释放肠源性血氨和内毒素进入血液循环形成HE[8]。肠道菌群失调还能够引起消化吸收障碍、营养不良，从而形成肌少症。研究显示[8]，肝硬化患者肠道中的菌群与氨水平升高和认知功能降低显著相关。肠道菌群还可以代谢产生短链脂肪酸，其具有合成骨骼肌蛋白质的作用。

4.营养不良：肝脏受损导致能量可用性降低和“加速饥饿”状态。在这种状态下，蛋白质合成减少，氨基酸的糖异生增加，需要更多的蛋白质水解，这将导致肌肉减少。肌少症被认为是慢性肝病营养损害的“核心”。骨骼肌是储存蛋白质的主要场所。肌肉中的主要蛋白水解途径包括能量依赖性泛素蛋白酶体途径、溶酶体自噬途径和钙依赖性钙蛋白酶途径[9]。握力是检测肝硬化患者营养不良的一种方法。一项研究显示[10]，与握力正常的患者相比，握力减少的患者HE发生率更高。肌少症与支链氨基酸(branched-chain amino acid，BCAA)水平降低是MHE的独立预测因子[11]。目前还无法证实肌肉质量和低水平血浆BCAA之间的关系。

(二)疾病进展的相关性

1.肌少症与HE严重程度的关系：肌肉减少明显增加了显性肝性脑病(overt hepatic encephalopathy,OHE)或MHE的发生风险，46%的肌少症患者患有通过West-Haven所定义的HE，在调整年龄、Child-Pugh评分和糖尿病后，肌少症被发现是HE的独立危险因素[12]。一项回顾性研究也报道了肌少症和HE之间的关系[11]，MHE的患病率在肌少症患者中明显高于无肌少症患者。对于HE和严重肌少症之间的关系，目前还未有相关性研究。

2.改善肌少症后对HE分期的影响：一项关于经颈静脉肝内门体分流术(transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS)后肌肉质量的改变和HE进展的研究发现[13]，TIPS术后部分患者能够自发地改善肌肉质量。肌肉萎缩得到改善的患者，认知障碍和OHE也得到了减轻，这支持了肌肉和HE之间的因果关系。目前尚不清楚在OHE发生前恢复肌肉质量，是否可以改善TIPS术后早期因分流而恶化的高氨血症。

有研究发现[11]，肌少症的改善和(或)酸碱平衡可能有助于减缓肝硬化患者MHE的发展。一项病例对照研究发现[14]，BCAA的浓度与MHE有关，提示给药BCAA可能是MHE的合理治疗途径，并具有改善骨骼肌质量损失的潜在疗效。一项随机临床试验表明[15]，营养干预持续6个月能够改善MHE患者的神经精神表现，降低发生OHE的风险。

肌肉质量损失可能是肝硬化患者发生MHE的预测因素。对于终末期肝病合并肌少症的患者，无论是否进行肝移植，均会对患者的生存存在显著的负面影响。因此，治疗肌少症和预防HE的发生将是慢性肝病患者未来面临的主要健康问题。

二、影响因素

随着肝脏疾病的进展，肌少症的发生率增加。研究表明[16]慢性肝病能够引起肌少症，且肌少症对慢性肝病患者的肝硬化发展进程、肝衰竭和肝移植预后产生不良影响(表1)。

(一)肝硬化 在肝硬化中，有许多潜在的肝肌轴介质可导致肌肉减少。这些疾病包括高氨血症、内毒素血症[9]。一项Meta分析表明[17]，与没有骨骼肌减少的肝硬化患者相比，伴有骨骼肌减少的患者发生MHE和OHE的风险更高。在病理生理学水平上，肝硬化分解代谢状态的改变导致能量需求和摄入之间不平衡，改变蛋白质代谢功能，循环的BCAA水平降低，从而加速肌肉分解。代谢功能下降会导致氨清除率受损，氨浓度增加,游离性血氨更容易通过血脑屏障，形成HE。肌少症也会对肝硬化患者产生不良影响，如降低生活质量和生存率，增加感染、腹水、HE、围手术期并发症等发生风险，是肝移植围术期不良结局的独立危险因素[18]。对于慢性肝病患者来说，是否患有肌少症对生存期具有预测作用。

(二)肝衰竭(chronic liver failure,CLF) 在CLF患者中，肌少症表现为握力、步态速度、椅立功能下降或体能不足[19]。肌少症是TIPS术后肝硬化患者急性-慢性肝功能衰竭(acute-onchronic liver failure，ACLF)和病死率的独立预测因子[20]。

图1 肌少症与肝性脑病发病机制图

研究发现[21]肌少症的状态持续存在会降低机体对TIPS的反应，增加发生ACLF和死亡的风险。行TIPS的肝硬化患者合并肌少症时发生HE的风险更高。关于肌少症是否会导致ACLF的发展，还是ACLF导致肌少症的进展，尚需要我们去探索。

(三)肝移植 肝移植前患有肌少症和3～4期HE均是肝移植术后死亡风险的预测因子[11]。等待肝移植过程中肌少症发病率可高达43.4%。肝移植中存在肌少症的患者临床结局和预后不佳(如术后并发症增多、住院时间延长以及术后生存时间缩短)，并且肌少症状态可在术后持续存在[22]。一项研究发现不同的观点[23]，可能是因为在腹水和肛门畸形的情况下，CT的肌肉分割性能下降造成结果上的差异。

(四)其他影响因素 相关流行病学研究已经确定了一些影响因素[24]，例如高龄、TIPS术后等。一项对老年人的研究发现[14]，骨骼肌指数(skeletal muscle index,SMI)或腰大肌指数(psoas muscle index,PMI)较低的患者发生MHE的几率明显较高。肌少症是TIPS术后发生HE的独立危险因素[25]。在此研究中，所有TIPS术后出现OHE的患者在TIPS放置前均为肌少症，TIPS术后HE患者未出现肌少症的仅为20%。

三、西医治疗

当肝功能不全导致肝脏清除氨的能力减弱时，体内平衡被改变，肌肉组织成为替代器官清除氨。高氨血症通过肌肉生成抑制蛋白下调而损害肌肉蛋白合成。有研究认为[26]清除血氨能减少HE和肌少症的发生风险。长期治疗高氨血症对肝硬化患者的肌肉和大脑有益，从而改善临床结果。通过优化肌肉质量，来增加肌肉清除氨的能力是有吸引力的治疗策略[27]。当患者出现肌肉萎缩时，血浆中的几种促炎细胞因子水平升高，会加速HE和肌少症的形成。一项研究显示[26]，服用利福昔明后病情进展缓慢，而未服用利福昔明则表现为认知能力差，全身炎症反应和毒血症的发生率高。因此，有效控制感染能够减缓机体能量消耗的速度，进一步减慢肌肉的分解代谢，从而恢复骨骼肌质量。口服BCAA对HE的治疗有效，可以预防HE的发生和延缓肌肉质量减少[5]。运动作为一种非药物治疗肌少症的康复手段，可有效改善骨骼肌质量并延缓其进展[28]。随着新兴技术的出现，未来可能会提供功能性干预措施，以防止与衰老和疾病相关的肌肉质量和力量的丧失。

四、中医认识及治疗

中医并无肌少症病名，根据患者临床症状表现，可将其归属于中医“痿证”、“虚劳”范畴。《素问·痿论》中提到“肝主身之筋膜，脾主身之肌肉，肾主身之骨髓”。《素问·生气通天论》云：“湿热不攘，大筋緛短，小筋驰长，緛短为拘，驰长为痿”。患者肝病日久，肝病传脾，脾失健运，气血生化乏源，加之“肝肾同源”，子病及母，肾精亏虚，肝脾肾同病，湿浊、瘀血蕴阻肌肉、筋骨，以致气血不荣肌肉、血不养筋、精不充骨，肌肉筋脉失于濡养，症见肌肉瘦削、倦怠无力、关节活动不利，甚至出现痿废不用等表现。

表1 评估肝硬化患者肌少症与HE之间的关联研究

痿证以肝脾肾虚为主，肝肾阴亏，津液匮乏，津血同源，津亏血瘀，脉道不利，四肢失于濡润滋养而成痿，故治疗痿证以调理脏腑兼补虚为主[29]。受纳太过使脾胃运化不及化生痰湿，或湿郁化热焦灼难解等可生痿，故对脾胃虚弱、湿热浸淫的病例，以参苓白术散治疗有显著疗效[30]。若人体元气亏损，气虚而不能推动血行，久而成瘀，血瘀致痿，所以应补气推动血行，血行则瘀消，故选用补阳还五汤的加减治疗[31]。

五、展望

目前关于肌少症合并HE的研究越来越多，反映出肌少症和HE开始逐渐被医学科研工作者重视。由于患者抽样差异和肌少症诊断方法不同，导致临床研究中的发病率相差较大，对此我们应该进一步探索适合国内的诊断评估模式，做到早筛查，早治疗，逆转肌少症，从而减轻HE的症状，提高患者的生活质量。对于二者共同的发病机制目前尚不完善，仍需要我们去进一步探索。在慢性肝病患者中，血氨升高能够增加HE和肌少症的发生风险。为此，我们是否可以对慢性肝病患者进行干预前移，从而减少HE和肌少症的发生。对于严重肌少症患者是否积极进行肝移植以延长患者生存期，仍然需要我们去努力探索。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。