肝气郁结型抑郁症的发生机制及加味四逆散的治疗作用研究进展

陈洁霏，杜佳杰，宁晓梅，金鼎雄，杜澍金

（河北中医学院 中西医结合学院，河北石家庄 050200）

随着现代社会的发展，生活节奏逐渐加快，压力也渐渐增大，抑郁症的发生率也逐年升高。抑郁症又称为抑郁障碍，以显著而持久的心境低落为主要临床特征，是心境障碍的主要类型，临床上可见心境低落与自己的境况不相称，情绪的消沉可以由闷闷不乐转为悲痛欲绝、自卑、抑郁，甚至悲观厌世，有可能有自杀企图或行为，甚至发生木僵。抑郁症对人们的学习、工作、生活都有巨大的影响甚至是伤害，严重影响了人们的生活质量。

现代医学对抑郁症的发病机制及治疗方案的研究尚有限，中医从很早之前就有对抑郁症相关病症的治疗与研究，常用方药有百合地黄汤、柴胡类方等解郁经方。加味四逆散具有很好的疏肝理气、清利湿热功效，有学者证明它不仅可以治疗抑郁症，还可用于改善人们因作息不规律、饮食不节等不良习惯造成的湿热体质。因此，基于中医学理论藏象学说、病因病机学说和现代医学的研究进展，综述肝气郁结型抑郁症的发生机制，探讨加味四逆散的治疗作用，对于完善抑郁症的治疗方案、发挥中医药的优势及提高中医的临床疗效都有着重大的意义。

1 抑郁症的病机及治疗

1.1 从西医角度看待抑郁症

抑郁症的研究一直是一个难点，现代医学对它的认识仍旧是不完全的。西医的医学研究表明，抑郁症的发病因素是多样的，除了遗传与心理因素，被人们所广泛接受的是神经递质学说和内分泌学说。

兰金鑫[1]研究了调肝方药加味四逆散抗应激性抑郁症作用机理，认为抑郁症的发病机制有两个方面：①传统的单胺神经递质假说（单胺假说），即认为抑郁症的生物学基础是中枢神经系统突触间隙单胺类神经递质水平或功能下降；②抑郁症的海马神经元损伤。在探讨四逆散抗抑郁作用理论时，畅洪昇[2]认为，在中枢神经系统层面，抗抑郁药物通过增加突触间单胺递质的水平，影响单胺递质受体和神经元细胞内的传导通路，进而导致相应基因的表达改变，最终恢复神经元的功能。同时，外周各种激素、细胞因子和神经系统在抑郁症发病过程中相互关联，因此西方医学认为，抑郁症的发生机制应该是一个多系统、多部位、多靶点的复杂过程。张建博和任路[3]在研究肝失疏泄与抑郁症发病机制时提出，脑中去甲肾上腺素（Norepinephrine，NE）、5-羟色胺（5-Hydroxytryptamine，5-HT）受体敏感性增高可导致抑郁症，而抑郁症神经内分泌改变是下丘脑-垂体-肾上腺轴（The Hypothalamic-Pituitary-Adrenal axis，HPA axis） 功能亢进和下丘脑-垂体-甲状腺轴（Hypothalamic-Pituitary-Thyroid axis，HPT axis）功能障碍造成的。人体应激时，内分泌功能紊乱，HPA轴、HPT轴的激素水平失衡，垂体轴的负反馈机制同时发挥作用，糖皮质激素（Glucocorticoid，GC）的负反馈调节作用在多个水平上，脑海马和下丘脑内含有大量糖皮质激素的受体，这些受体是负反馈发生的重要层面，因此抑郁症的发病会通过调节HPA轴、HPT轴损伤到海马区。

1.2 从中医角度看待抑郁症

中国传统医学中并无抑郁症这一病名，根据其症状和体征的描述，古代将与抑郁症有相似症状的疾病称为郁证、癫狂、脏躁等，皆属于情志病。中医对于郁证等情志病的研究由来已久，早在数千年之前，《黄帝内经》就有“愁忧者，气闭塞而不行”的记载，产生了治郁先治气的理念，指导临床治疗[4]。明代张景岳在《景岳全书·郁证》中说：“凡气血一有不调而致病者，皆得谓之郁”。清代医家张志聪在《张氏医通》中说：“郁症多缘于志虑不仲，而气多受病”，谓郁证多由气机郁结导致[5]。而金元时期著名医家朱震亨的《格致余论·阳有余阴不足论》中说：“主闭藏者，肾也，司疏泄者，肝也。二脏皆有相火，而其系上属于心”，认为肝脏具有维持全身气机疏通畅达的功能[6]。郁证主要病机是气机郁滞，而肝的主要生理功能是“司疏泄”，调畅气机，则治郁证主治肝。纵观情志病的研究发展，诸多医家前辈也认同肝的主要生理功能之一是疏泄、调畅气机这一观点。因此，治疗郁证等相关情志病，从肝治之是为首选。

此外，中医认为抑郁症是由情志过激或压抑过久不能发泄导致，《黄帝内经·养生经》说：“怒伤肝，喜伤心，思伤脾，悲伤肺，恐伤肾”，因此抑郁症病机与五脏均有相关性，病位多涉及肝、心、脾、肺和肾五脏。肝气郁结、气机不畅，可累及心脾；脾失健运、升降失常，可致气血生化无源；肾为先天之本，肝肾同源、水火既济，肾精不足则元神失养，肾阴亏耗则可累及心、肝等脏功能；而肺主气、主宣发肃降，肝气郁结也会累及肺脏[4]。黄庆嘉等[7]通过对有关抑郁症中医病因病机文献的研究得出，抑郁症是在阳气亏虚的基础上，因气机不畅导致五脏功能失调而引发的。张建博和任路[3]在中医理论基础上研究肝失疏泄与抑郁症发病机制的关系，总结出肝失疏泄是抑郁症发病的主要病机，其可影响其他四脏的正常生理功能，认为中医治疗抑郁症应从疏肝理气、清肝泻火、化痰开郁、补益心脾和滋养肝肾入手。这些学者的研究使人们对抑郁症的发病机制有了更加深刻的认识，并且极大地丰富了中医治疗抑郁症的方法。因此，中医治疗抑郁症常以疏肝为主，以调心、肺、脾和肾四脏为辅。

1.3 从中西医结合角度看待抑郁症

近代，受西方医学的影响，在国内形成了中西医并存局面。西医注重量化，诊断治疗病症均有明确的标准、科学的依据，但往往侧重于对症治疗，故也存在不足之处[8]。中医强调整体合参，并不局限于身体某部分，而是要从根论治、调理整体，但中医理论博大精深，缺乏与现代医学的结合或联系，导致大多数人对抑郁症的中医疗法持保留观点。因此，现代专家学者将中医和西医相结合，扬长避短，取得了不俗的成绩。

陈宝忠等[9]通过研究归脾汤对抑郁模型大鼠血清中三碘甲状腺原氨酸（Triiodothyronine，T3）、甲状腺素（Thyroxine，T4）及促甲状腺激素（Thyroid Stimulating Hormone，TSH）含量的影响，认为归脾汤对大鼠的抗抑郁作用可能是通过提高HPT轴中T4水平来实现的。赵海滨等[10]通过构建“肝气郁结证”大鼠模型，证实模型大鼠呈HPA轴亢进状态，认为肝郁证病理改变的本质之一是HPA轴的功能紊乱。

另有研究发现，疏肝解郁方药的靶区之一是海马区。胡海燕[11]以慢性应激抑郁模型大鼠为观察对象，研究疏肝解郁中药四逆散对海马神经干细胞的增殖与分化的改善作用，发现四逆散通过疏肝解郁、调畅气机降低血浆促肾上腺皮质激素（Adrenocorticotropic Hormone，ACTH）、下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素（Corticotropin-Releasing Hormone，CRH）、血浆皮质醇（Cortisol，CORT）的含量，说明肝主疏泄功能可以在一定程度上逆转慢性心理应激所造成的海马损伤。富文俊等[12]以慢性心理应激抑郁模型大鼠为观察对象，研究疏肝方剂逍遥散对海马区的影响，结果显示，逍遥散可以通过降低大鼠的下丘脑室旁核区CRH mRNA表达、恢复HPA轴功能减少慢性应激对海马区造成的损伤。海马是HPA轴的负反馈中枢，是HPA轴的高位调节中枢，因此疏肝解郁药物作用于海马区，也是通过调节HPA轴来发挥药物作用治疗抑郁症的。

张和韡等[13]从神经内分泌角度探讨肝主疏泄的现代理论内涵，并推断肝是中枢系统调节下多器官、多靶点的自适应调节系统，肝主疏泄的中枢神经生物学机制在整体上与调节HPA轴及HPT轴相关。人体情志异常时，肝失疏泄、内分泌失调、激素水平紊乱，通过垂体轴负反馈于下丘脑，大脑皮质层接受信号再下传信号给低级中枢，表现为情志变化。从这一推断出发，并结合上述一系列动物实验研究，获得的抑郁症模型的HPA轴激素水平、HPT轴激素水平均有不同程度的非正常变化，肝主疏泄机制与HPA轴、HPT轴又有密切的联系，因此可以推断“肝主疏泄”通过调节HPA轴激素水平、HPT轴激素水平治疗抑郁症。

2 加味四逆散的治疗作用

加味四逆散出自《重订通俗伤寒论》，具有疏肝理气、清利湿热、达郁通阳等功效，主治“伤寒邪传少阴，火为水遏，阳气内郁，不得外达，水气上冲而下注，致四肢厥逆，干咳心悸，便泄溺涩，腹痛下重，舌苔白而底绛，脉左沉弦而滑，右弦急”，对气滞血瘀诸证有很好的疗效。

2.1 加味四逆散对抑郁症的治疗作用

陈新等[14]以慢性温和不可预知性应激（CUMS）结合孤养法制作的抑郁模型大鼠为对象，研究加味四逆散对大鼠肝损伤的保护作用，发现慢性应激反应所致抑郁模型可造成肝损伤，加味四逆散能够通过调节多种生理生化和炎症因子指标的水平抑制肝脏细胞凋亡，达到保肝目的。姚春栉等[15]以肝郁脾虚型抑郁症患者为研究对象，观察加味四逆散联合草酸艾司西酞普兰治疗肝郁脾虚型抑郁症的临床效果，发现加味四逆散联合草酸艾司西酞普兰的治疗效果优于西药单独使用。根据这些实验研究可知，加味四逆散对抑郁症有明确的疗效，可以通过降低血清中丙氨酸氨基转移酶（Alanine Aminotransferase，ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（Aspartate Aminotransferase，AST）和肝脏组织中炎症因子水平，包括肿瘤坏死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α）、白细胞介素-1β（Interleukin-1β，IL-1β）和白细胞介素-6（Interleukin-6，IL-6），修复抑郁症引起的肝脏损伤。

2.2 加味四逆散对肝气郁结证的治疗作用

张丽丽等[16]以肝郁气滞型2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病病人为研究对象，用加味四逆散对患者加以干预，发现加味四逆散疗效确切。谷松[17]采用国际上通用的免疫法——三硝基苯磺酸法（Trinitrobenzene Sulfonic Acid Method，TNBS） 叠加束缚应激刺激法的复合因素制作溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis，UC）肝郁大鼠模型，通过加味四逆散干预UC肝郁大鼠，结果表明加味四逆散对UC肝郁大鼠具有较好的治疗作用，揭示了加味四逆散治疗肝郁证的作用机制与加味四逆散抑制氧自由基和炎性细胞因子的生成有关；在实验过程中，研究人员还发现低剂量、高剂量加味四逆散虽能取得疗效，但均无中剂量加味四逆散疗效佳。中医上采用疏肝解郁、调畅气机治疗疾病的药物剂量也是不宜过重、过轻，行气药物多为辛温之品，剂量过轻达不到治疗效果，过重则易损伤阴液，导致阴虚阳亢。此外，中医治疗疾病不仅讲究“中庸”，还遵循因人制宜、因时制宜、因地制宜，需要根据具体情况调节药量。结合上述实验研究与推断，加味四逆散对肝气郁结证疗效确切，适宜的剂量是发挥药效的前提。

2.3 加味四逆散的作用机制

刘凌云等[18]以采用慢性不可预计性轻度应激建立的应激抑郁型大鼠为研究对象，观察中药复方加味四逆散分时给药对应激性抑郁症大鼠视交叉上核（Suprachiasmatic Nucleus，SCN）生物钟基因的表达及其昼夜节律的影响，发现加味四逆散（6:00、18:00给药）主要是通过调节下丘脑SCN中BMAL1基因（Brain and Muscle Arnt-Like 1）和钟基因（CLOCK）的表达及其时间节律达到抗抑郁的效果。郭丽丽[19]以采用青少期慢性不可预知性应激方法建立的应激抑郁大鼠为研究对象，观察加味四逆散对青少期应激抑郁大鼠行为学和HPA轴的影响，探索青少期抑郁症的发病机制，发现加味四逆散可以明显改善青少期应激抑郁大鼠抑郁样行为，纠正HPA轴的神经内分泌紊乱，具有一定的抗抑郁作用。兰金鑫[1]以大鼠为对象研究加味四逆散抗应激抑郁症的作用及机制，证实加味四逆散具有抗抑郁作用，可能与加味四逆散上调了部分中枢单胺神经递质含量有关；研究还发现加味四逆散能够改善慢性不可预知温和应激引起的大鼠海马神经元凋亡，具有海马神经元保护作用，可能是其抗抑郁作用机制之一。

综上所述，加味四逆散对肝气郁结型抑郁症具有确切的抗抑郁效果，其机制与抑制HPA轴功能、增强HPT轴兴奋性、增加神经递质的合成释放、保护海马、增强下丘脑SCN中BMAL1基因和钟基因的表达等有关。

3 结语

抑郁症的发病机制尚不明确，各个学者的观点各不相同。在西医层面，被大多数学者所接受的有HPA轴假说和单胺神经递质假说，还有部分学者认同谷氨酸假说、神经营养假说等。在中医层面，郁证的发病多归于气机不畅，治郁先治气；而肝主疏泄，调畅气机，其余四脏也均有梳理气机的作用，因此一般以疏肝为主，调心、肺、脾和肾四脏为辅。

虽然对抑郁症的研究已持续多年且成果丰硕，但仍不能揭示加味四逆散的哪种成分对抑郁症起到了治疗作用，而且基于成年人和动物抑郁症研究建立起来的动物模型可能不完全适用于青少年抑郁症的实验研究[20]。因此，后续应对加味四逆散进行活性成分的分离筛选，建立符合青少年行为和生理特点的抑郁症动物模型，加强临床的追踪研究，以减少临床和实验的差异。