Betatrophin与PCOS相关性的研究进展

梅青青，孙忻

(1.浙江中医药大学第二临床医学院，杭州 310053；2.浙江省中西医结合医院生殖医学科，杭州 310003)

多囊卵巢综合征(PCOS)是一种育龄期妇女常见的生殖内分泌疾病，主要表现为稀发排卵或无排卵、高雄激素血症以及超声下多囊卵巢，常伴有肥胖、血脂异常、胰岛素抵抗(IR)等代谢异常，发病率为6%～20%[1]。Betatrophin是2013年新发现的一种分泌性蛋白质，主要由肝脏和脂肪组织分泌，在人的肝脏中高效表达，与脂质和葡萄糖代谢的调节有关。Betatrophin作为IR、糖尿病以及肥胖的潜在治疗靶点备受关注，近年来有研究发现其在PCOS患者体内表达异常[2-4]。本文就betatrophin与PCOS的相关研究进行综述，旨在为PCOS的临床诊断和治疗找到新靶点。

一、PCOS患者血清中betatrophin表达水平

Calan等[2]首次发现血清betatrophin水平在PCOS患者体内显著升高，并且发现胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)和游离睾酮(FT)是影响血清betatrophin水平的独立因素。而Erbag等[3]研究显示PCOS患者的血清betatrophin水平降低，且血清betatrophin水平与胰岛素、HOMA-IR和体质量指数(BMI)之间存在显著负相关。目前，大部分临床研究结果支持Calan等[2]的观点，如宋淑敏等[4]研究结果显示PCOS女性的血清betatrophin水平升高，同时该团队还发现血清betatrophin水平与年龄和腰臀比(WHR)独立相关。2018年国内研究发现初诊PCOS患者血清betatrophin水平高于健康女性[5]。最近一篇荟萃分析研究表明，PCOS患者血清betatrophin水平升高，且与年龄、游离雄激素指数(FAI)和FT呈显著正相关；此外，betatrophin水平可能与IR存在一定相关性[6]。上述研究显示血清betatrophin水平可能与PCOS患者肥胖、IR、高雄激素血症等代谢紊乱有相关性，认为betatrophin可能与PCOS的发生、发展密切相关。

二、Betatrophin与代谢紊乱

1.Betatrophin与糖代谢：IR在PCOS的代谢中发挥重要作用，会增加糖尿病前期和糖尿病发生的风险[7]。一项包括25项研究的Meta分析表明，血清betatrophin水平与IR呈正相关，尤其是2型糖尿病患者和妊娠糖尿病患者[8]。

早期研究发现betatrophin可通过Akt-GSK3β或Akt-FOXO1通路，提高肝癌细胞HepG2对胰岛素敏感性，从而改善IR[9]。Li等[10]研究显示PCOS患者的血清betatrophin水平显著升高，且与IR呈负相关。但也有研究报道PCOS患者的血清betatrophin水平与IR并无相关性[4，11]。随着后续研究的深入，Wang等[12]认为betatrophin可促进IR；其研究通过在原代肝细胞中上调或抑制betatrophin的表达，发现磷酸化胰岛素受体底物(P-InsR)、磷酸化蛋白激酶B(P-AKT)的表达量随之显著下降或升高，从而抑制或加强胰岛素信号通路，证明betatrophin可能通过抑制胰岛素信号通路进而影响IR程度；此外该研究还发现使用服用过二甲双胍PCOS患者的血清对原代肝细胞进行处理后，其betatrophin的表达显著降低，同时肝细胞中胰岛素信号通路相关蛋白P-InsR和P-AKT表达显著上调，验证了betatrophin可能通过抑制胰岛素信号通路参与IR的发生发展，可能是IR的重要标志物之一。近来有研究发现betatrophin下调，会激活GSK-3β/PGC-1α信号通路，从而增强靶器官对胰岛素的敏感性，促进IR的程度[13]。Calan等[2]、尹奎夫等[14]以及李文静[15]的研究均显示PCOS患者血清betatrophin水平与IR呈正相关。Qu等[16]研究发现 PCOS伴IR患者较 PCOS不伴IR患者的血清betatrophin水平升高。He等[17]研究发现PCOS患者脂肪组织的IR与血清betatrophin水平呈正相关，应用二甲双胍可降低PCOS患者血清betatrophin水平，改善脂肪组织IR。以上研究表明PCOS患者血清betatrophin水平与IR呈正相关，推测betatrophin可能通过抑制胰岛素信号通路加重IR，从而参与PCOS的发生发展。但段阳等[18]研究发现PCOS患者血清betatrophin水平降低，且与HOMA-IR和胰岛素水平呈负相关；经二甲双胍联合罗格列酮钠治疗后的PCOS患者血清胰岛素水平、HOMA-IR均较治疗前下降、betatrophin水平较治疗前升高，从而推测betatrophin可能是PCOS的一种保护性因子。Erbag等[3]及 Eksi等[19]的研究结果同样支持PCOS患者betatrophin水平降低，且betatrophin与IR呈负相关。

2.Betatrophin与脂代谢：脂代谢异常属于PCOS患者较常见的代谢紊乱，在PCOS患者中的发生率高达48.3%，包括甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL)的升高与高密度脂蛋白(HDL)的降低[20]。Betatrophin另一个名称叫血管生成素样蛋白8(ANGPTL8)，是血管生成素样蛋白家族中的一员。大量研究证实，betatrophin的过表达可导致血TG的水解代谢受损，从而导致高甘油三酯血症[21]；而敲除betatrophin基因可以显著降低血TG水平[22]。Betatrophin主要通过与ANGPTL3形成ANGPTL3/ANGPTL8复合物，从而抑制脂蛋白脂肪酶(LPL)的活性，减少TG的水解，参与脂代谢的调节过程[22]。在非糖尿病人群中，血脂异常患者的血清betatrophin浓度与非血脂异常患者相比显著升高，在控制年龄、性别、BMI、高敏C反应蛋白、丙氨酸氨基转移酶和肌酐因素之后，血清betatrophin浓度与非高密度脂蛋白胆固醇、TG和总胆固醇(TC)水平呈正相关[23]。另外，有研究发现，与脂代谢正常的PCOS患者相比，脂代谢异常的PCOS患者血清betatrophin水平升高，且血清betatrophin水平与TG成正相关[15]。与优思明治疗组相比，经二甲双胍联合优思明治疗后的超重PCOS患者，其血清TC、LDL、TG及betatrophin水平均显著降低[24]。因此，推测betatrophin可能与PCOS患者体内的脂代谢紊乱有关。

3.Betatrophin与肥胖：大约30%～60%的PCOS患者合并肥胖[25]。Betatrophin水平与肥胖存在相关性。一项荟萃分析指出，肥胖患者的血清betatrophin水平高于健康对照组[26]。研究发现，PCOS患者的血清betatrophin水平与体重及BMI呈正相关；根据BMI将PCOS组分为非肥胖组及肥胖组，发现肥胖组的血清betatrophin水平更高[15]。另一研究的结果与之相似，并指出betatrophin水平与WHR呈正相关[5]。李文静[15]研究发现，脂肪呈中心性分布的PCOS患者血清betatrophin水平较脂肪呈非中心性分布的PCOS患者更高；经过治疗的PCOS患者的体重、BMI、腰围、WHR及血清betatrophin水平均显著下降。动物实验发现，betatrophin的下调可激活腺苷酸激活蛋白激酶(AMPK)信号通路，诱导白色脂肪细胞变为褐色脂肪细胞，导致脂肪细胞的表型变化，提示betatrophin可能是肥胖症的潜在治疗靶点[27]。推测betatrophin可能与PCOS患者肥胖有关，通过增加体重及腹部脂肪沉积参与PCOS的发生发展。

4.Betatrophin与高雄激素血症：高雄激素血症是PCOS病情发展的重要危险因素，约15%～45%的PCOS女性合并有高雄激素血症[28]。与雄激素水平正常的PCOS女性相比，雄激素过多的PCOS女性发生IR的风险更高[12]。在PCOS患者中，FAI比睾酮更适合作为雄激素过多的标志物[29]。研究发现，PCOS患者血清betatrophin水平与FAI呈正相关[12]。也有研究表明，PCOS患者的血清betatrophin水平与雄烯二酮呈强正相关，与性激素结合蛋白呈强负相关，与总睾酮、脱氢表雄酮不相关[2，4，15，30]。上述结论提示betatrophin可能与PCOS高雄激素血症有关。但在初诊PCOS患者中发现，FAI与血清betatrophin水平不相关，可能和PCOS早期患者睾酮升高不明显有关[5]。

三、Betatrophin与卵巢血管生成

有动物研究及临床研究发现，PCOS的发生可能与卵巢血管生成异常密切相关[31-32]。Betatrophin是一种高效且特异的促血管生成因子，它通过酪氨酸激酶受体发挥作用，增加血管通透性、改变细胞外基质和促进血管内皮细胞迁移[33]。PCOS患者雄激素水平升高导致卵巢细胞分泌的betatrophin水平升高，进而加剧卵巢的血管增殖，推测betatrophin可能通过影响卵巢血管生成参与PCOS的发生发展[19]。

四、Betatrophin与慢性低度炎症

PCOS的发生发展与慢性低度炎症密切相关，可诱导IR、肥胖、高雄激素血症的发生，导致排卵障碍[34]。研究发现，PCOS患者血清betatrophin水平与hs-CRP水平呈正相关，经二甲双胍联合优思明治疗的PCOS患者血清betatrophin与hs-CRP水平较治疗前均下降[2，25]。Wang等[12]研究发现，在IR状态下，巨噬细胞分泌的炎性细胞因子具有增加betatrophin表达的特定作用。提示betatrophin可能参与PCOS的慢性低度炎症。

五、Betatrophin与PCOS诊断、筛查及病情评估

PCOS的诊断一直是临床热点问题，现有的诊断标准仍存在较大争议。在Luo等[35]的研究中，受试者工作特征(ROC)曲线分析表明，鸢尾素(Irisin)、锌-α2-糖蛋白(ZAG)和betatrophin用于预测PCOS的曲线下面积(AUC)分别为0.77、0.83和0.85；随后对这些血清标志物和其他参数进行联合ROC曲线分析，结果显示三项联合的诊断价值最高(AUC=0.93)，敏感性和特异性分别为82.1%和92.3%；与使用单一细胞因子相比，联合使用Irisin、ZAG和betatrophin三个指标可以提高诊断PCOS的准确性，提示Irisin、ZAG联合betatrophin能够用于诊断PCOS。

He等[17]研究显示，PCOS患者的脂肪IR显著增加，血清中的betatrophin水平升高，并且脂肪组织IR与betatrophin水平、肥胖和FAI显著相关，提出脂肪组织IR联合betatrophin水平可以作为筛查PCOS的流行病学工具。

席彦东等[36]将促排卵治疗后的PCOS患者根据获卵数分为卵巢低反应组与卵巢正常反应组，结果显示卵巢低反应患者的血清betatrophin水平更高，其水平与LH/ FSH、抗苗勒管激素(AMH)呈正相关，与卵巢反应性呈负相关，而将LH/FSH、AMH等其他因素控制后，这一结论仍未发生改变。提示betatrophin或能在一定程度上反映PCOS患者卵巢功能，高水平的betatrophin提示PCOS患者可能存在卵巢低反应，有助于判断PCOS病情及调整治疗方案。

六、结语

Betatrophin是PCOS患者体内异常表达的分泌性蛋白质，具有多种生物学功能。Betatrophin异常表达介导的代谢紊乱可能与PCOS的发生发展密切相关，因此betatrophin可能会为PCOS的诊断、治疗等提供新的参考与思路，但仍需要大量、多中心、随机对照试验来明确betatrophin在PCOS中的作用机制，为未来betatrophin应用于临床打好理论基础。