仑伐替尼联合免疫检查点抑制剂治疗恶性肿瘤的临床研究

惠 杨

(大连市友谊医院 辽宁 大连 116201)

前言中国2020年原发性肝癌新增41万例，死亡39.1万例，发病率及死亡率分别占全国恶性肿瘤第5位，第3位。肝癌起病隐蔽，大部分患者初诊时已处于中晚期，无法接受肝移植、肝切除、消融治疗等根治性治疗。因此，全身系统治疗晚期肝癌成为人们关注的焦点。全身系统治疗主要手段有：化疗、分子靶向治疗、免疫治疗等。目前，PD-1/PD-L1抑制剂作为一种免疫靶向药，在国内广泛应用在肝细胞癌(HCC)的治疗上，并展现出显著的疗效。同时研究发现，抗血管生成靶向药物与ICIs之间存在协同作用，后续的临床研究也证实了该联合治疗策略常常可以提高治疗实体瘤的疗效[1]。其中，小分子抗血管生成靶向药物仑伐替尼(Lenvatinib)联合帕博利珠单抗(Pembrolizumab)等PD-1/PD-L1抑制剂的组合，已经在多种实体瘤的研究中体现出良好的效果。此次研究目的是通过联合使用仑伐替尼和PD-1抑制剂治疗中晚期原发性肝癌，与索拉非尼观察两种方法的治疗效果和不良反应情况，为临床提供一种合理可靠的治疗方式。现将详细过程报道如下。

1 资料与方法

1.1基本资料：一般资料样本取自2019年7月至2021年7月我院收治的60例确诊中晚期原发性肝癌患者作为研究对象，随机分为观察组和对照组，每组30例。观察组患者中男性18例，女性12例，年龄44～81岁，平均年龄(61.5±3.6)岁。对照组患者中男性20例，女性10例，年龄46～83岁，平均年龄(62.5±4.3)岁。经统计学分析，两组患者一般资料无统计学意义(P>0.05)。

1.2诊断标准：诊断原发性肝癌符合《原发性肝癌诊疗规范(2019年版)》的标准，分期标准符合BCLC的要求[2]。

1.3纳入标准：①病理组织学或符合临床诊断标准的原发性肝癌BCLC B和C期肝癌患者；②肝功能Child-Pugh A级或B级；③患者一般情况好，美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)评分0～2分；④骨髓和肾功能正常；⑤经肿瘤多学科会诊不适合其他治疗，患者自愿行SBRT序贯仑伐替尼治疗，并签署知情同意书。

1.4排除标准：①影像学检查无法确定肿瘤边界；②患者依从性差；③无法维持平卧位30～45min；④研究期间参加另一项试验者；⑤既往有肝脏放射治疗史或腹部放射治疗史；⑥有效肝体积<700cm3。

1.5治疗方法：观察组给予仑伐替尼，口服，8mg/d(<60kg)，12mg/d(≥60kg)。每周期第1天静脉滴注卡瑞利珠单抗200mg，每3周1次。对照组给予索拉非尼，口服，400mg/bid。

1.6观察指标：(1)患者自接受治疗起每2周接受1次电话随访。收集患者来院复诊的影像学检查结果，如腹部增强MRI/CT及胸部CT；(2)收集患者出现的不良反应症状及次数。

1.7疗效评价：依据实体肿瘤评价标准(RECIST1.1)评价疗效，分为完全缓解(CR：所有目标病灶均消失)、部分缓解(PR：目标病灶的直径总和缩小≥30%)、疾病稳定(SD：目标病灶的直径总和缩小<30%或增大<20%)、疾病进展(PD：目标病灶的直径总和≥20%或出现新病灶)。疗效评价指标：①ORR=(CR+PR)/总病例数×100%。②DCR=(CR+PR+SD)/总病例数×100%。

1.8统计学采取spss20.0对数据进行评分，计数资料用X2表示，计量资料采取(X+S)表示，P<0.05差异有统计学意义。

2 结果

2.1治疗后，观察组完全缓解2例(6.67%)，部分缓解8例(26.67%)，病情稳定12例(40.00%)，疾病进展8例(26.67%)。客观缓解率33.33%，局部控制率73.33%。对照组完全缓解1例(3.33%)，部分缓解4例(13.33%)，疾病稳定10例(33.33%)，疾病进展15例(50.00%)，客观缓解率16.67%，局部控制率50.00%。观察组客观缓解率高于对照组，差异有统计学意义(P<0．05)；观察组疾病控制率高于对照组，差异有统计学意义(P<0．05)。见表1

表1 两组的治疗总有效率比较[N(%)]注：*P<0.05

2.2两组患者出现不良反应的概率差异无统计学意义(P>0．05)。见表2

表2 两组患者的不良反应的概率比较[N(%)]注：*P<0.05

3 讨论

已知肿瘤血管生成对于肿瘤细胞的生长和转移至关重要。仑伐替尼是多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，具备快速结合和相对慢的解离动力学特征。仑伐替尼通过与多种酪氨酸激酶胞内段的特定区域结合，抑制相应的信号通路包括VEGF和FGF信号通路以及其他受体(RET、PDGFRα和KIT等)，在多种肿瘤治疗中表现出强大的抗血管生成活性。作为多激酶抑制剂，仑伐替尼能够同时靶向多条信号通路，因而在一定程度上避免由信号通路代偿性激活引起耐药问题。基础/转化研究发现，仑伐替尼与ICIs之间存在协同作用。一项在小鼠肝癌模型中的研究发现，仑伐替尼具有免疫调节活性，在与抗PD-1抗体联合治疗时能够发挥协同效应，增强其抗肿瘤活性[3]。临床研究也证实了该联合治疗策略在实体瘤中的良好疗效，多个PD-1抑制剂联合仑伐替尼作为一线或二线治疗方案，在不可切除、晚期或难治性肿瘤中的临床试验结果已经陆续发表，其中，在HCC、胃癌、子宫内膜癌以及肾细胞癌中的客观缓解率(ORR)和无进展生存期(PFS)明显优于PD-1抑制剂或仑伐替尼单药[4]。因此，2021年仑伐替尼联合帕博利珠单抗的联合方案获得美国FDA批准，用于一线治疗晚期肾细胞癌患者和二线治疗非MSI-H或dMMR的晚期子宫内膜癌[5]。截至目前，仑伐替尼与ICIs联合治疗的有效性和安全性至少已经在8种实体瘤中经过临床试验得以证实，充分显示了此类抗血管生成分子靶向药物与ICIs联合治疗拥有广阔的应用前景。但是，同时也存在诸多的未知难题，例如，为何靶免联合在不同组织、不同免疫系统中的疗效存在明显差异？靶免联合时的用药先后次序与疗效的相关性如何？靶免联合有哪些可靠的疗效预测因子？靶免联合存在哪些原发性或继发性耐药机制？另外，联合用药时可能引起一些不良反应的叠加，比如皮疹、肝功能异常和腹泻等，如何精准判断其原因并且进行有效地预防和治疗？这些都是临床上面临的重要挑战。因此，精准地选择合适的患者或者治疗阶段、优化治疗方案、进一步提高疗效和减少毒副反应应该是下一步的努力方向，也需要深入研究和理解对仑伐替尼与ICIs联合治疗的机制。综上所述，通过联合使用仑伐替尼和PD-1抑制剂治疗中晚期原发性肝癌，其治疗效果更优良，而且不良反应无明显增加，安全性较好，可以在临床广泛推广。