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基于列线图探讨血清学标志物在肺癌和肺结核鉴别诊断价值

2023-01-11李琛严磊鲁一帆王子玉毛全朱冰

临床肺科杂志 2023年1期
关键词:训练组线图预测

李琛 严磊 鲁一帆 王子玉 毛全 朱冰

肺结核(Pulmonary tuberculosis,PTB)和肺癌(Lung cancer, LC)是较为常见的肺部疾病。临床实践中,二者具有相似的临床及放射学表现,鉴别诊断存在困难[1]。PTB误诊为LC导致不必要的手术和经济成本,并损害个体抵抗力。相反,LC的延迟诊断将延误治疗,导致肿瘤进展。因此,准确区分二者尤为关键。随着分析方法的发展,基于多种标记物的数学模型构建在医学领域的应用逐渐广泛[2]。以往的研究整合CT图像特征[3]和PET/CT放射组学特征[4]建立预测模型对PTB和LC进行鉴别诊断。虽然上述研究建立的预测模型表现出一定的诊断性能,但是,放射组学特征的获取需要一定的技术,不能在基层医院广泛的推广。基于此,本研究旨在基于血清学标志物建立和验证一个区分PTB和LC的临床预测模型,便于临床实践。

资料与方法

一、研究对象及实验分组

对PTB患者和LC患者血液学检查(包括血常规,生化检查,凝血功能)进行回顾性分析;选取2016年1月至2021年12月于湖北省中西医结合医院胸外科确诊的PTB患者(n=110例)和LC患者(n=129例),所有患者均经病例确诊为PTB或LC。纳入标准:①年龄≥18岁;②签署知情同意书。排除标准:①诊断为其他肿瘤,肺转移癌,肺外结核;②有LC手术史或接受放化疗;③血液学检查结果缺失。将所有患者按2:1的比例随机分为训练组和内部验证组。本研究经湖北省中西医结合医院伦理委员会批准((2022)伦审[科]第(013)号),所有受试者均签署知情同意书。

二、数据收集

从电子病历系统中获取患者的临床信息,包括人口统计学数据、客观症状、放射学和实验室特征。从电子病历系统中获取以下临床特征:人口统计学特征(年龄和性别)、客观症状(咳嗽,发热,咳痰等)和实验室指标。此外,一些临床实践中常用的比率被自动计算并纳入本研究, 如乳酸脱氢酶/腺苷脱氨酶比率(Lactate dehydrogenase to adenosine deaminase Ratio, LAR); C-反应蛋白/白蛋白比率(C-reactive protein to albumin Ratio, CAR)。

三、统计学方法

采用SPSS(Version 22.0; Chicago, IL, USA)进行数据分析。连续变量用均数±标准差表示,分类变量用绝对值(n)和百分比(%)表示。连续变量(年龄和血液学检查指标)的组间差异采用两独立样本t检验。分类变量(性别)的比较采用卡方检验(χ2)检验。采用ROC曲线分析(曲线下面积(AUC)>0.6)、单因素Logistic回归分析、多因素logistic回归分析筛选构建模型所需的变量。使用R software (版本:4.1.0) 中的“rms包”、“mstate包”构建列线图,采用拟合优度检验和决策曲线对预测模型进行评价和验证。P<0.05具有统计学意义。

结 果

一、人口学特征

本研究共纳入湖北省中西医结合医院110例PTB患者和129例LC患者,按照2 ∶1的比例随机分为训练组(PTB=73,LC=86)和内部验证集(PTB=37,LC=43)。训练组和内部验证组中的临床和人口统计学特征(如表1)所示。

表1 训练组和内部验证组的人口统计学特征

二、训练组中血清学标志物的评价与筛选

在训练集中,经过t检验、ROC分析(AUC>0.6)、单因素Logistic回归分析、多因素Logistics回归分析以及结合现有文献报道,本研究最终确定了5个有价值的指标,即AFU, LDL, TT, LDH/ADA比率,CRP/ALB比率。随后利用该5个指标建立预测模型。相关结果(见表2)和(表3)。

表2 PTB患者和LC患者模型预测指标的表达水平差异

表3 多因素Logistic回归分析中差异显著变量

三、基于列线图临床预测模型的构建与验证

在多元逻辑回归的基础上,我们建立了鉴别PTB和LC的列线图(图1)。由图2A可知,该诊断列线图表现出良好的鉴别诊断能力(AUC:0.905;95%CI:0.847~0.962;特异性:92%;敏感性:76.9%)。校准曲线显示,该列线图具有良好的校准能力(图3A)。此外,我们还采用临床决策曲线(DCA)评估诊断列线图的临床效用(如图4)所示,如果阈值概率为0.25,PTB患者或LC患者使用该诊断列线图比均进行手术切除或均不进行手术切除将获益更多。

图1 PTB与LC鉴别诊断预测模型列线图

图2 PTB与LC预测模型ROC曲线

图3 PTB与LC预测模型拟合优度检验

图4 PTB和LC鉴别模型决策曲线分析

在内部验证集中,该预测模型也表现出良好的鉴别能力(AUC:82.1%;95%CI:0.722~0.921;特异性:86.0%;敏感性:70.7%)(图2B)。此外,该预测模型在内部验证集中也展示出了较好的校准性能(图3B)。

讨 论

PTB和LC是两种截然不同的疾病,其治疗是完全不同,但是二者具有相似的临床表现和放射学表现,增加了临床诊治工作的难度。有研究表明,延误LC的诊断和治疗将会导致更差的预后[5]。可见,精确的诊断PTB或LC对适当、及时的治疗尤为重要[6]。目前,PTB与LC鉴别的金标准仍为侵入性活检,然而,该方法是有创的,存在一定的风险[7]。

以往的研究者不断尝试创建一种有效、无创的方法来区分PTB和LC。然而,没有一种区分PTB和LC的方法是完美的。Wang Sufei[8]等人基于临床特征和血清学指标建立一套鉴别良恶性胸腔积液的预测模型,其AUC,敏感性,特异性分别为0.913,89.1%,82.63%。此外,Du Dongyang[4]等人结合PET和CT特征建立了鉴别PTB和LC的放射组学列线图,该列线图展示出了良好的鉴别性能,其AUC,敏感性,特异性分别为0.91, 84%, 74%。尽管上述方法的诊断性相对较高,但对医疗设备要求严格,并不能在大多数医院,特别是县、镇级医院。因此,设计一种简单可行,且能准确区分PTB和LC的方法显得尤为重要。相比之下,本研究所建立的预测模型所涵盖的指标容易获取。除此之外,本模型所涉及的指标总成本是合理的,低于CT或者PET。

尽管PTB与LC具有相似的症状和临床表现,但是二者在许多临床和实验室特征上面是不同的。然而,单一的临床特征或实验室特征并不能很好的区分PTB和LC,因为单一的临床特征或实验室特征具有较低的敏感度和特异度。本研究中,结合了一系列重要参数构建了一个预测模型,以获得更好的诊断效能。在本研究中,我们根据多元回归分析结果,选择最显著的指标(AFU, LDL, TT, LDH/ADA, CRP/ALB)构建预测模型,本预测模型在训练集和验证集均表现出良好的诊断性能。此外,本研究共整合了45个指标,不仅包括常见的血常规及生化指标,还包括其他研究中报道的比值。如LDH/ADA和CRP/ALB。最近的研究表明,LDH/ADA是结核性胸腔积液和恶性胸腔积液鉴别的有效生物标志物[9]。此外,Zhou Ting[10]等人研究表明,与其他系统炎症预后评分比较,CRP/ALB是预测LC患者生存率的最佳指标。基于此,本研究选择这两种比值作为模型构建的因素之一。本研究中,LDH/ADA和CRP/ALB在PTB和LC的鉴别中表现出较高诊断意义,其AUC分别为0.693, 0.601。

据我们所知,本研究是首次利用实验室特征建立PTB和LC鉴别诊断预测模型的研究。但本研究还存在一定的局限性。首先,本研究为回顾性研究,可能存在一定的选择偏倚。此外,样本量不足,可能在更大的临床运用中存在困难,需要进一步扩大样本量或者前瞻性研究进行验证。其次,未探究治疗后TT、LDL和AFU的变化情况。到目前为止,现有的文献仅在PTB患者或者LC患者中对TT、LDL和AFU进行单独研究,未见有对二者进行相互鉴别的文献报道。TT是临床上常用的抗凝系统检测指标之一,其可反应外源性凝血系统是否正常[11]。周波等人研究表明TT虽可以反应机体的凝血状态,但其变化情况在肺癌患者和健康人群中无显著差异[12]。此外,Liesbeth M. Kager等人研究证实肺结核患者全身会处于一个高凝状态,相关凝血系统指标显著高于对照组[13]。上述研究与本研究结果大致相同,即PTB患者TT水平显著高于LC患者,表明PTB患者比LC患者可能更易发生心血管事件,可作为二者鉴别指标。LDL是反应机体脂质代谢的指标之一。既往的研究发现,肿瘤细胞过度增殖会引起机体内脂蛋白水平异常[14]。此外,肺癌患者存在低血胆固醇的倾向与风险[15],且肺癌患者中LDL水平显著低于健康对照者[16]。与此同时,Jelena Vekic等人研究证实,LDL在PTB患者和健康人群中无显著差异,仅在LDL亚型比较中存在差异[17]。该结果与本研究结果大致相符,即PTB患者LDL水平明显高于LC患者,且可做二者相互鉴别的诊断指标之一。AFU是一种溶酶体酸性水解酶,广泛存在于人体组织细胞、血液和体液中,参与糖蛋白、糖脂和寡糖的代谢。在原发性肝癌患者血清中增高,是原发性肝癌的标志物之一。目前尚无AFU与肺癌的直接报道,有研究表明,AFU2(AUF的亚型之一)是一个潜在的致癌基因,是泛癌预后恶化的指示性生物标记物,其高表可能有助于增加TAMs的浸润,并于免疫抑制微环境有关[18]。本研究表明PTB患者AFU水平显著低于LC水平,与既往的研究大致相符。

综上所述,本研究综合分析PTB和LC患者实验室指标,并建立了一种能够区分PTB和LC的诊断模型。为未来的临床工作提供了一个可用的辅助工具。

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