进展性纤维化性间质性肺疾病的研究进展

杨文仙 马月 赵嘉兴 罗文杰 雷雯

间质性肺疾病(interstitial lung disease,ILD)主要是由于肺实质发生炎症或纤维化，并引起肺泡-毛细血管功能单位丧失的一种肺部异质性疾病。经过常规的诊疗后部分患者病情能得到改善和稳定，但即使使用免疫抑制治疗以及消除了促进疾病进展的因素，部分患者肺纤维化仍继续进展，因此提出了进展性纤维化性间质性肺疾病(progressive fibrosing interstitial lung disease，PF-ILD)这一概念。PF-ILD包含不同病因的ILD[1]，例如特发性非特异性间质性肺炎(Idiopathicnon specific interstitial pneumonia,iNSIP)、结缔组织疾病相关性ILD(Connective tissue disease-associated ILD，CTD-ILD)、过敏性肺炎(Hypersensitivity pneumonitis，HP)、无法分类的ILD(unclassifiable interstitial lung disease，ulLD)、尘肺和结节病等。

一、PF-ILD的诊断标准及流程

PF-ILD精确的诊断比较困难，需要进行多种诊断检查，包括临床病史、体格检查、高分辨率计算机断层扫描 (High-resolution computed tomography， HRCT )、血清学或实验室评估、肺功能检查(pulmonary function testing,PFT)主要是用力肺活量(forced vital capacity，FVC)和肺对一氧化碳的弥散能力(diffusing capacity of the lungs for carbon monoxide，DLCO)、支气管肺泡灌洗，必要时还需进行肺活检[2-5]。新的检测方法如生物标志物和基因测试也正在开发用于ILD的诊断，前景良好，Ganesh等[6]的一项前瞻性研究表明，Envisia分子分类器通过支气管活检取少量肺组织，将患者分类为普通型间质性肺炎(UIP)或非UIP，其特异度为88%，敏感度为70%。最近的一项研究表明，Envisia分子分类器结合HRCT和多学科讨论，可以帮助临床医生在无需进行外科肺活检情况下做出间质性肺病的诊断，减少患者创伤[7]。

Vincent等[1]在欧洲呼吸学会提出了PF-ILD的诊断流程(图1)，建议通过整合病人相关资料并在呼吸科、风湿免疫科、放射科、病理科等协助下共同得出结论。2019 年ILD 医师专家组在间质性肺疾病国际峰会上对PF-ILD的诊断达成共识，提出接受治疗后的24个月内，满足以下一条标准即可诊断[8]：(1) FVC相对下降 ≥10%；(2)FVC 相对下降 ≥5%，DLCO下降≥15%；(3)FVC相对下降 ≥5%，HRCT 提示肺纤维化加重(根据胸部放射科专家评估)；(4)FVC相对下降 ≥5%，同时呼吸症状恶化；(5)HRCT 提示肺纤维化加重(根据胸部放射科专家评估)，同时呼吸症状恶化。2022年美国胸科学会、欧洲呼吸学会、日本呼吸学会和拉丁美洲协会指南中建议使用进行性肺纤维化(Progressive Pulmonary Fibrosis PPF)这一术语，更新了PPF的诊断标准，在过去一年内出现以下三个标准中至少两个且不能用其他原因解释：(1)呼吸道症状恶化; (2)疾病进展的生理证据 (以下任意一条):①随访1年内FVC绝对值下降>5%；②随访1年内DLCO(根据血红蛋白较正)绝对值下降≥10%；(3)疾病进展的放射学证据(以下一项或多项)：①牵引性支气管扩张和细支气管扩张的范围或严重程度增加；②新的毛玻璃混浊伴牵引支气管扩张；③新的精细网状结构；④网状异常程度增加或粗糙度增加；⑤新发或增加的蜂窝影；⑥肺叶体积损失增加[9]。

连续的肺功能监测及随访的HRCT结果可较好的帮助临床医师识别PF-ILD。与ILD相比，PF-ILD的诊断强调了接受常规治疗后出现了呼吸道症状恶化、肺功能FVC、DLCO的绝对值下降以及随访HRCT连续进展。然而，PF-ILD的各类型的治疗方案不同，同种类型对治疗的反应和预后也可能存在差异，PF-ILD概念的提出让众多学者忽视了对间质性肺疾病病因的诊断，这对于临床探索ILD的病因和机制十分不利[10]。

二、PF-ILD的相关危险因素

研究表明，肺部广泛纤维化是疾病进展的重要因素，无论ILD 的诊断如何，具有 UIP模式的患者肺功能下降速度最快，预后最差[8]。多项研究表明，年龄越大，FVC、DLCO越低，死亡率越高。胃食管反流 (GER) 和微量吸入已被研究证明是 IPF 发生和进展的危险因素[11-12]。端粒是染色体末端的重复 DNA 序列，很多研究者观察到具有端粒基因突变的ILD患者疾病进展更快，端粒功能障碍被认为是 ILD 患者纤维化进展速度和生存率的关键病理决定因素[13-16]。药物、吸烟、过敏原、金属粉尘、吸入性抗原、初始治疗无效等可能会引发肺部纤维化进行性反应，也是PF-ILD的危险因素[17-18]。了解PF-ILD的相关危险因素可以帮助临床医生早期开展健康教育和选择正确的治疗方案。

图1 PF-ILD诊断流程

三、生物标志物

近几年的研究发现，越来越多的生物标记物可用于预测ILD的进展。涎液化糖链抗原(Krebs Von den Lungen-6，KL-6)是一种糖蛋白，当肺基底膜损害时，KL-6释放入血，血清KL-6水平升高，因此血清 KL-6 水平能反映间质性肺疾病的活动度。KL-6检测方法便捷、快速且可重复，不同的研究人员评估了KL-6在检测ILD、评估疾病活动和预测结果方面的效用[19]，并已报道KL-6是ILD诊断、评估疾病严重程度、急性加重和预后的重要生物标志物，高基线血清 KL-6 水平 (≥800 U/mL) 是 ILD 疾病进展的独立危险因素[20-21]。KL-6 水平的变化可用于预测部分CTD-ILD患者的疾病进展[22-24]。肺泡表面活性蛋白A(SP-A)和表面活性蛋白D(SP-D)是Ⅱ型肺泡细胞和气道细胞分泌的脂蛋白复合物，参与稳定气-液界面的肺泡表面张力，支持肺宿主细胞的天然免疫，是肺泡损伤的重要指标，SP-A和SP-D的水平可以帮助评估疾病的严重程度[25-26]。在细胞因子中，白介素-6(interleukin-6, IL-6)是一种对炎症、免疫反应和纤维化具有多效性作用的可溶性介质，有研究表明，血清IL-6预测ILD急性加重的最佳界值为25.20pg/mL，敏感性为66.7%，特异性为80.6%[27]。壳蛋白酶(Chitinase-3-like protein 1 KYL-40)、黏蛋白MUC5B、人类白细胞抗原 (HLA)、趋化因子CCL2、CXCL等也被研究认为与ILD进展有关[26, 28-29]。

四、PF-ILD的治疗

(一)药物治疗

1. 激素：到目前为止，研究表明CTD-ILD和HP 最常用的一线治疗是皮质类固醇[30]，激素的剂量根据患者的情况制定个体化的治疗方案。有共识指出，针对CTD-ILD类患者，病情活动进展时通常需要大剂量糖皮质激素及作用较强的免疫抑制剂冲击治疗[31]。

2. 免疫抑制剂：研究表明，硫唑嘌呤的使用可能会改善硬皮病、超敏性肺炎和皮肌炎患者的肺功能[32-33]。但硫唑嘌呤不耐受较常见，长期使用需谨慎考虑。环磷酰胺通过抑制DNA的合成、干扰RNA的功能发挥免疫抑制作用，常用于病变活跃、进展较快的患者。相关研究表明，环磷酰胺可明显改善患者呼吸困难的症状，提升系统性硬化症相关ILD(Systemic Sclerosis,SSc-ILD)患者的肺功能[34]。有报道称甲氨蝶呤会导致肺纤维化，因此在 ILD 或有患 ILD 风险的患者中使用一直存在争议。 然而，2021年公布的数据表明，甲氨蝶呤可以减缓 ILD 进展来改善与类风湿性关节炎相关的 PF-ILD 患者的预后[35]。此外，吗替麦考酚酯对淋巴细胞有较强的抑制作用，正在研究用于治疗ILD。

3. 生物制剂：研究发现，利妥昔单抗可以改善过敏性肺炎、系统性硬化症、炎症性肌病患者的肺功能[36-38]。托珠单抗特异性结合抗白细胞介素-6(IL-6)受体，抑制信号转导。使用托珠单抗治疗的类风湿患者既有肺功能稳定或HRCT改善的报道，也有新的ILD发病或恶化，甚至死亡的报道[39-40]。托珠单抗在其他CTD-ILD、早期ILD中的作用以及替代制剂(如皮下注射)的疗效尚不清楚，仍需要进行大量的临床研究。

4. 抗纤维化药物：吡非尼酮和尼达尼布是临床上研究使用较多的两种抗纤维化药物，据报道吡非尼酮和尼达尼布在减缓IPF疾病进展 (FVC下降) 方面同样有效[41]。RELIEF研究[42]是一项随机安慰剂对照试验，将127名PF-ILD患者随机分成实验组和对照组，研究结果显示，在48周时，吡非尼酮组的FVC%下降低于安慰剂组，感染率和死亡率也较安慰剂组低，可能会减缓疾病进展。INBUILD 试验[43]研究了尼达尼布与安慰剂在非IPF的PF-ILD患者中的疗效和安全性，结果表明在PF-ILD(HP、CTD-ILD、iNSIP、uILD) 患者中，尼达尼布组和安慰剂组的 FVC 均下降，但尼达尼布组的平均年下降幅度显着减少，如果ILD 是 CTD-ILD、NSIP 或纤维化职业性肺病，则FVC年下降幅度较另外两种小。SENSCIS研究显示了尼达尼布治疗SSc-ILD的安全性和疗效，2019年尼达尼布被美国批准用于治疗该疾病，不久后也被批准用于PF-ILD患者。对吡非尼酮在类风湿性关节炎相关ILD (NCT02808871)、慢性HP (NCT02958917，NCT02496182) 和纤维化结节病 (NCT03260556)的临床试验正在进行中[44-46]。

2022年美国胸科学会、欧洲呼吸学会、日本呼吸学会和拉丁美洲协会临床实践指南中委员会提出了各类型PPF是否应该接受吡非尼酮治疗，最终投票结果是整个指南委员会承认吡非尼酮是治疗非 IPF PPF 的一种有前途的疗法，但指出需招募更多PPF患者进行随机对照试验，对每种类型的ILD进行独立分析，评估疾病进展、死亡率和不良反应。对于尼达尼布，委员会建议用于标准治疗失败的非IPF PPF患者(有条件的推荐，低质量证据)，决定在PPF患者中有条件推荐尼达尼布基于两个主要因素：(1) 以FVC的年度下降量衡量疾病进展统计显著性低；(2)停药后ILD的进展是可逆的。委员会认为治疗的效果可能会因ILD 的类型而异，因此建议研究尼达尼布对特定类型非IPF PPF的疗效、有效性和安全性[9]。 对于急性期的PF-ILD患者，首先需明确患者急性加重的病因(感染、原发病活动)等，我们应该认识到 “进展性”强调的是接受常规治疗后失败。针对病因治疗后，患者病情未稳定，可考虑联合抗纤维化药物治疗。

(二)非药物治疗

1. 肺康复(pulmonary rehabilitation PR)：PR已被证明可缓解各种ILD患者呼吸困难的症状，并改善其生活质量，Silvia 等[47]的一项随机对照试验进行了为期6个月的门诊肺康复项目，使ILD患者的肺功能、最大运动能力、健康状况和肌肉力量得到了改善，这些益处在1年的随访中仍见效。早期进行PR可延缓PF-ILD病情进展，在使用抗纤维化药物治疗的基础上，开展PR可改善PF-ILD患者的预后。

2. 氧疗：氧疗是ILD和IPF患者最常用的治疗方法，IPF指南强烈建议静息性低氧血症患者长期吸氧,以治疗低氧血症来阻止肺纤维化进展或防止发生低氧引起的肺动脉高压、心血管疾病或认知功能障碍。需要吸氧的病人，尤其是患有ILD的病人，在接受氧疗过程中经常遇到各种问题，如氧气设备很笨重，随着氧气需要量的增加，选择也很有限。一项针对30名临床症状稳定的ILD患者的研究表明，携带便携式氧气与使用固定式浓缩器的氧气相比，在定时测试中，呼吸困难明显增加，步行距离缩短[48]。一项研究比较了134名ILD患者和247名慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)患者在室内空气中进行的6 min步行试验，结果发现与COPD患者相比，ILD患者在试验期间经历的氧饱和度更大，ILD患者的劳累性低氧血症比COPD患者更严重[49]。

(三)并发症的处理

1. 胃食管反流：食管反流病是IPF发生和进展的潜在危险因素，鉴于 IPF 患者异常胃食管反流和微误吸的发生率很高，抗酸治疗已被评估用于治疗 IPF。近些年的研究中，有结果显示抗酸治疗能改善患者的预后，也有结果显示治疗无效，并且可能与晚期疾病患者的感染风险增加有关。在 INPULSIS® 试验数据的事后分析中，IPF 患者使用抗酸药物不影响尼达尼布的治疗效果[50]。一项腹腔镜抗反流术的2期随机对照试验发现，与未手术组相比，干预组的IPF患者FVC下降速度减慢，死亡和急性加重的人数减少[51]。尽管检测主要结果的能力不足，但该研究提供了现有最重要的证据，支持在特定的 IPF 患者亚群中进行抗反流手术可能会带来益处。

2. 肺动脉高压：由于 ILD 破坏肺血管系统，肺动脉高压是 ILD 患者常见的合并症。多种肺动脉高压特异性药物已在IPF 的治疗中进行测试，但除了在一项试验中显示曲前列环素治疗改善了 6 min步行距离，NT-proBNP下降，并在2021 年被美国批准用于治疗 ILD 患者的肺动脉高压，其余研究没有一个显示出有明显的益处[41]。

五、PF-ILD的未来与展望

非IPF的 PF-ILD患者，常规治疗后效果欠佳者，相关研究建议考虑联合抗纤维化治疗，对此仍需要进行大量的前瞻性对照研究。基于PF-ILD的不良预后，未来的研究需要侧重于从诊断上开始识别有进行性纤维化风险的个体，加速探索能预测纤维化进展的生物标志物及更多的诊断方法。一些新的药物，如重组人Pentraxin 2蛋白、CTGF全人源化单克隆抗体(pamrevlumab)、PLN-74809、DWN12088、槲皮素等也正在被探索用于治疗PF-ILD，这些药物的安全性、耐受性、疗效仍需要临床医师及研究者进一步探索。新的生物标记物的发现联合新的治疗方案可能会彻底改变 ILD 患者的治疗前景。