免疫治疗联合分子靶向药物治疗中晚期肝细胞癌的临床疗效及安全性分析：一项单臂回顾性研究

王嘉倍 张运广 刘连新

肝癌是人类常见的恶性肿瘤，其发病率和死亡率分别位居全球第六位和第三位[1]。对于早期肝癌，可选择的治疗策略相对成熟，如外科切除和射频消融等。但肝癌早期症状隐匿且发展迅速，绝大多数患者一经确诊便已进入中晚期阶段，丧失了手术根治的机会。2007年，索拉菲尼获得美国食品药品监督管理局批准，成为第一个与安慰剂相比能够延长患者总生存期(Overall survival，OS)的抗血管生成的分子靶向药物[2]。但其疗效也并不出众，仅延长肝细胞癌(Hpatocellular carcinoma，HCC)患者中位生存期2～3个月[3]。由此，专家们开始探索更为有效的治疗药物及其联合治疗方案。免疫功能障碍是肝癌发生发展的重要原因[4]。免疫功能正常时，通过调节自身免疫反应的强度以维持免疫耐受。然而在受到肿瘤侵袭时，人体免疫功能受到抑制，有助于肿瘤的生长。免疫治疗可增强机体对肿瘤的免疫排斥反应，有效抑制肿瘤生长[5]。其中，程序性死亡蛋白1及其配体(PD-1/PD-L1)抑制剂、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4(CTLA-4)抑制剂是近年来肿瘤免疫疗法研究的热点[6]。然而，单独使用免疫抑制剂治疗中晚期HCC患者客观缓解率(Objective response rate，ORR)小于20%[7]。为了进一步拓展免疫治疗的疗效，人们开展了众多联合治疗试验研究[8]，其中，免疫治疗与分子靶向药物的联合治疗方案成为研究的热点。本研究采用单中心、回顾性研究设计，分析免疫治疗联合分子靶向药物治疗中晚期HCC的疗效和安全性，为免疫抑制剂药物与分子靶向药物的联合使用提供可以参考的、更为详实的临床研究数据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

收集2020年5月—2022年3月中国科学技术大学附属第一医院(安徽省立医院)收治的采用免疫治疗联合分子靶向药物治疗的33例中晚期HCC患者的临床资料。本研究经过医学伦理委员会同意(伦理批件号：2022-RE-147)。

1.2 患者纳入及排除标准

纳入标准：(1)根据《原发性肝癌诊疗规范(2019年版)》[9]确诊为HCC；(2)依据巴塞罗那(BCLC)临床肝癌分期体系分期为中晚期(B/C期)；(3)肝功能Child—Pugh分级为A级或B级；(4)美国东部肿瘤协作组(ECOG)体力评分为0或1分；(5)根据改良版实体肿瘤反应评估标准(mRECIST)，影像学上至少可见1个可测量病灶，用于实体瘤评价。排除标准：(1)合并其他原发性恶性肿瘤；(2)临床资料不完整；(3)存在严重的基础性疾病，如心脏病、肾病、传染病及脑血管病；(4)ECOG评分≥2分；(5)严重凝血功能障碍，有出血倾向；(6)难以控制的高血压；(7)妊娠；(8)联用其他种类的具有抗肿瘤作用的药物。

1.3 给药方法

(1)卡瑞利珠单抗：3 mg/kg，静脉滴注，1次/3周；(2)替雷利珠单抗：200 mg/次，静脉滴注，1次/3周；(3)特瑞普利单抗：3 mg/kg，静脉滴注，1次/2周；(4)派安普利单抗：200 mg/次，静脉滴注，1次/2周；(5)瑞戈非尼：160 mg/次，口服，1次/d，连续服用3周后停止用药1周；(6)阿帕替尼：250 mg/次，口服，1次/d。入组患者完整观察期内用药方案见图1。

图1 入组患者完整观察期内用药方案

1.4 观测指标及评分标准

定期复查血常规、肝肾功能、甲胎蛋白及上腹部增强电子计算机断层扫描(CT)/磁共振成像(MRI)等，随访截止日期为2022年3月30日。(1)根据mRECIST标准对肿瘤的治疗情况进行疗效评估：完全缓解(Complete response，CR)：所有靶病灶均无动脉期增强；部分缓解(Partial response，PR)：靶病灶增强扫描动脉期的直径总和缩小不低于30%；疾病进展(Progressive disease，PD)：动脉增强期，靶病灶直径比原始水平至少增大20%，或有新生病灶；疾病稳定(Stable disease，SD)：靶病灶的缩小直径既未达到部分缓解标准，增大程度亦未达到疾病进展标准；(2)ORR=(CR+PR)/(CR+PR+SD+PD)×100%；(3)疾病控制率(Disease control rate，DCR)=(CR+PR+SD)/(CR+PR+SD+PD)×100%；(4)无疾病进展时间(Progression-free survival，PFS)定义为患者自治疗开始至肿瘤进展或随访丢失或死亡的时间；(5)疾病进展时间(Time to progression，TTP)定义为患者自治疗开始至靶病灶放射学进展的时间；(6)OS定义为患者自治疗开始至末次随访或死亡的时间；(7)不良反应评价标准：根据美国国家癌症研究所通用毒性标准CTCAE5.0对所有随访病例进行不良反应评估与记录。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 患者基线特征

至末次随访，共33例符合入排标准的HCC患者入组本研究，其中男性31例(93.9%)，女性2例(6.1%)；平均年龄54.9±10.6岁；ECOG评分0分9例(27.3%)，1分24例(72.7%)；Child-Pugh分级，A级16例(48.5%)，B级17例(51.5%)；BCLC分期，B期11例(33.3%)，C期22例(66.7%)(表1)。

表1 患者基线特征

2.2 疗效及生存

在入组的33例患者中，根据mRECIST未观察到CR患者，8例(24.2%)达到PR，14例(42.4%)为SD，11例(33.3%)出现PD。ORR和DCR分别为24.2%和66.7%(表2)；中位PFS(mPFS)为10.9个月，PFS生存曲线见图2；中位OS(mOS)为11.8个月，OS生存曲线见图3。

图2 PFS的Kaplan-Meier生存曲线

图3 OS的Kaplan-Meier生存曲线

表2 有效性分析

2.3 不良反应

截至末次随访，未见到与某种特定联合用药亚组方案相关的不良反应事件，所有的不良反应事件均得到有效处理(表3)。

表3 主要不良反应(根据CTCAE5.0)[n(%)]

3 讨论

HCC作为一种血流丰富的实体肿瘤，血管的形成在其发生发展过程中发挥着重要作用[10]。近年来以抗新生血管生成为主要靶点的分子靶向药物得以研发[11]，成为肝癌治疗领域的研究热点。索拉非尼作为全球首个抗血管生成的分子靶向药物，为众多中晚期HCC患者带来了希望，开启了分子靶向药物治疗新篇章，是人类与肝癌抗争的一大进步[2]。但由于其ORR低和并发症多等原因[3]，患者临床获益仍旧有限。在随后的十几年，更多针对HCC的分子靶向药物被开发[12]。尽管其中一些药物在Ⅰ、Ⅱ期的临床试验研究中表现良好，但在Ⅲ期临床试验中并未取得令人认可的疗效[13]。对于中晚期HCC，单药应用分子靶向药物并不是最优的选择，难以使患者临床获益最大化。

肝脏免疫功能障碍是HCC发生发展的重要原因。肝脏作为人体特殊的免疫“特惠器官”，具有独特的免疫学特点，例如较强的免疫原性以及特殊的免疫微环境[14]。针对HCC的免疫治疗通过重新启动并维持机体对肿瘤的免疫排斥反应，从而达到控制肿瘤进展的效果。当前开发的免疫检查点抑制剂主要包括CTLA-4单抗、PD-1/PD-L1单抗[15]。这些药物在中晚期HCC的治疗中展现出广阔前景。2017年，在CheckMate 040临床试验结果的基础上[16]，美国食品药品监督管理局批准了纳武利尤单抗用于二线治疗索拉非尼用药失败后的HCC患者，标志着HCC免疫治疗新时代的正式到来。虽然免疫抑制剂药物在HCC的治疗中取得了进步，但未能打破中晚期HCC治疗的瓶颈，单一免疫治疗仍很难控制肿瘤进展[17]。

相关的临床前实验研究已经证实[18]，分子靶向药物与免疫抑制剂的联合使用可以改善肿瘤微环境，二者的联合使用不仅能达到疗效相加的效果，还可以协同发挥作用。目前，“靶免联合”用药已成为HCC系统治疗领域的研究热点，多项分子靶向药物联合免疫抑制剂药物的临床研究项目正在如火如荼地开展。IMBRAVE-150的临床研究结果[19]证实阿替利珠单抗与贝伐珠单抗的联合使用可以显著提升中晚期HCC患者的生存期，降低中晚期不可切除HCC患者42%的死亡风险。基于此，我国国家药品监督管理局于同年批准该联合治疗方案用于治疗既往未接受过系统治疗的不可切除HCC患者。因此该联合治疗方案成为晚期HCC患者的一线治疗方案。

为了使临床研究工作者更加全面的理解“靶免联合”用药治疗方案，发掘该方案在临床诊疗中的更多益处及用药特点，提升中晚期肝癌患者临床诊治水平，本研究通过将不同的“靶免联合”用药亚组方案整合，将临床问题凝练为科学问题，回顾性分析联合使用免疫抑制剂药物与分子靶向药物治疗中晚期HCC患者的临床资料，结果表明“靶免联合”用药方案ORR为24.2%，DCR为66.7%，mPFS为10.9个月，mOS为11.8个月。该结果与既往“靶免联合”用药方案治疗中晚期HCC临床研究报道的结果相近[19-20]，进一步证实该用药方案可以有效改善中晚期HCC患者的预后，延长患者的生存期，使患者临床获益达到最大化。此外，本研究结果有助于增强临床工作者对于“靶免联合”用药治疗方案的信心，对于该方案在中晚期HCC及其他癌症类型的临床治疗工作中的普及应用具有推广作用。

本研究未发现有患者死于与“靶免联合”用药治疗相关的严重不良反应，同时未监测到4级不良反应，大多数的不良反应事件为1～2级。该结果提示“靶免联合”用药方案的总体耐受性良好，在改善疗效、使患者临床获益最大化的同时，并未增加患者用药风险，安全可管理。本研究为单中心回顾性研究，样本量较小且研究对象的性别构成不均衡，此外涉及的免疫抑制剂药物种类与分子靶向药物种类也并不全面，故存在一定的局限性。“靶免联合”用药方案的临床疗效以及安全性等仍需要开展大样本、多中心、前瞻性的随机对照试验加以验证，并探索疗效预测因素，以进一步帮助指导临床工作者的诊疗，使更多中晚期HCC患者获益。

综上所述，“靶免联合”用药方案在中晚期HCC的治疗中是一种极富有前景的联合用药方案，尚需要人们不断地深入探索。