食管早癌内镜黏膜下剥离术后狭窄预防研究进展

高举 宋世义 李秀敏 综述 常廷民 审校

食管早癌是指癌浸润局限于黏膜层和黏膜下层，并且无淋巴结转移。随着内镜技术的快速发展，食管早癌的检出率越来越髙。根据《日本食管癌实践指南2017版》[1-2]，食管早癌内镜黏膜下剥离术(Endoscopic submucosal dissection，ESD)的绝对适应证为病变局限于上皮层和黏膜固有层的食管癌、食管黏膜高级别上皮内瘤变；相对适应证为病变浸润至黏膜肌层或轻微浸润黏膜下层(黏膜下浸润深度<200 μm)以及累及食管3/4周以上的上述病变。ESD可完整切除较大病灶，预后良好[3]，已成为食管早癌及癌前病变的标准治疗方法[4]。ESD术后食管狭窄是常见并发症，通常发生在黏膜缺损大于3/4周的患者。对于超过3/4周的病变，食管狭窄的发生率可达90%[5]。而对于涉及全环周的病变，发生狭窄的风险可能高达100%[6]。狭窄相关因素分析显示，黏膜缺损范围、病变纵向长度和组织浸润深度均与ESD术后食管狭窄相关，而黏膜缺损大于3/4周、组织浸润深度为食管ESD术后狭窄的独立危险因素[7-9]。本文就目前食管早癌ESD术后狭窄的预防研究做一综述，以期对预防ESD术后食管狭窄提供一定的参考。

1 机械性扩张

1.1 预防性内镜下球囊扩张(PEBD)

有报道称PEBD是预防食管狭窄形成的有效途径，可显著降低大于3/4周ESD术后狭窄的发生。Ezoe等[10]首次对PEBD的疗效进行报道，29例ESD后黏膜缺损超过3/4周的患者在术后一周内启动PEBD，每周一次直到黏膜缺损愈合。PEBD组的狭窄发生率显著低于对照组(59%vs.92%，P=0.04)，改善狭窄所需的PEBD持续时间明显缩短(29天vs.78天，P=0.04)。

李隆松等[11]开发出一种自助式充气球囊用于预防ESD术后狭窄。ESD后第4天从鼻内置入球囊，患者自行充气4～5次/天，持续15～20分钟/次，直至粘膜缺损愈合。在3例黏膜缺损大于5/6周和24例全环周黏膜缺损患者中，狭窄的发生率为18.5%，球囊放置时间92.0±20.0天，其中全环周黏膜缺损患者狭窄发生率为16.7%。球囊取出到发生狭窄的中位时间为17天。所有患者在佩戴球囊过程中未出现穿孔和迟发性出血。球囊由患者自行操作，提高了依从性，减轻了经济负担，狭窄发生率较低，是预防大面积食管ESD术后狭窄的可行选择。

1.2 支架置入

近年来，随着支架材料和性能的不断改进和发展，支架置入已成为难治性食管狭窄的一种可接受的治疗选择。食管支架包括自膨胀金属支架、生物可降解支架、药物洗脱支架和抗移位支架等。由于支架置入后会出现胸痛、反流性食管炎、支架移位或者脱落、肉芽组织增生和组织嵌入支架等并发症[12-13]，《中国食管良恶性狭窄内镜下防治专家共识(2020，北京)》[14]指出，对于非环周食管大面积病变内镜切除术后的患者，不建议使用金属支架进行狭窄预防。

Saito等[15]使用聚乳酸支架预防食管狭窄，共纳入7例ESD术后黏膜缺损大于3/4周的患者，结果显示均未出现明显狭窄，缺点是支架易位率较高。一项动物实验研究表明[16]，聚二恶烷酮支架能延长全环周ESD术后发生狭窄的时间，但随着支架逐渐分解，最终未能预防食管狭窄。而药物洗脱支架和抗移位支架的应用报道较少，临床疗效尚未得到证实。

2 药物预防

2.1 类固醇激素

口服类固醇激素给药方便，剂量可控，易于接受。Yamaguchi等[17]率先报告使用口服类固醇激素预防ESD后食管狭窄。入组患者食管黏膜缺损超过3/4周，自ESD后第3天开始口服强的松龙(PSL)，30 mg/天，每周减量5 mg/天，疗程共8周，结果显示口服PSL治疗组狭窄率较PEBD组明显降低(分别为5.3%vs.31.8%，P=0.03)。Kataoka等[18]研究发现短期口服类固醇激素方案可有效预防ESD术后食管狭窄，以30 mg/天的剂量开始口服PSL，每周减少10 mg/天，3周后停药。对于黏膜缺损大于3/4周的患者，口服PSL治疗的患者狭窄率明显低于对照组(17.6%vs.68.7%，P<0.01)。短期方案治疗全环周黏膜缺损患者的狭窄发生率为33.3%。然而，需要考虑口服类固醇激素的最佳剂量和持续时间。人们还担心对系统性疾病的影响，如继发性肾上腺皮质发育不良、高血压、糖尿病恶化和感染[19-20]。

局部注射类固醇激素可以抑制炎症和纤维化。曲安奈德(TA)常用于类固醇注射治疗。Hashimoto等[21]在ESD后第0天和14天注射TA(第1次总剂量为40～100 mg，第2次总剂量为16～50 mg)，入组患者黏膜缺损超过3/4周。TA注射组狭窄发生率显著低于未治疗组(45.7%vs.73.9%，P=0.031)。目前，一次性TA注射已成为标准注射方法。Nagami等[22]使用倾向评分匹配回顾性分析了大于2/3周但不包括全环周的患者，ESD后立即接受80 mg TA注射的患者狭窄发生率为18.9%，而未治疗组为45.9%(P=0.016)。很明显，局部注射TA对非环周的狭窄具有预防作用。然而，如何选择合适的患者、确定TA的合适剂量以及TA注射的合适部位也是未来研究的问题。

Shibagaki等[23]开展了一项前瞻性多中心研究，以评估TA填充方法的效果，纳入了超过3/4周(不包括全环周)的患者，狭窄发生率为5%。Chu等[19]研究发现，在接受TA注射加口服PSL的超过3/4周(包括全环周)的患者中，ESD后立即注射80～120 mg TA，并根据Yamaguchi的方案口服PSL，狭窄的发生率14.7%。Kadota等[24]运用TA注射联合口服PSL方案预防ESD后全环周黏膜缺损患者术后狭窄。在ESD后立即注射50 mg或100 mg TA，并根据Yamaguchi的方案口服PSL。然而，狭窄的发生率是62%。

2.2 其他药物

A型肉毒杆菌毒素(BTX-A)除了减少肌肉收缩外，对胶原纤维的沉积和纤维结缔组织的形成也有抑制作用。Zhou等[25]对78例黏膜缺损大于2/3周的患者进行了一项随机对照试验，分为BTX-A组、TA组和对照组。BTX-A组食管狭窄发生率明显低于对照组(26.92%vs.83.33%，P<0.001)。其他药物如丝裂霉素、5-氟尿嘧啶、胸腺肽β4[26]、靶向糖类磺基转移酶-15的小干扰RNA[27]、止血喷剂和曲尼司特等对预防ESD后食管狭窄的价值仍需大量临床试验验证。

3 组织屏蔽法

3.1 聚乙醇酸(PGA)片

PGA片是一种具有纤维网状结构的高分子聚合物，食管ESD术后使用PGA可有效防止创面受到外来物质影响，同时还能抑制肉芽组织的重塑[28]。Li等[29]在ESD术后创面使用糖皮质激素浸泡的PGA片，并用全覆膜金属支架覆盖，结果显示可有效降低食管狭窄发生率及内镜下球囊扩张的次数。Sakaguchi等[29]将PGA片联合类固醇激素注射用于黏膜缺损超过1/2周的患者，联合治疗组狭窄发生率低于空白对照组(18.9%vs.51.7%，P=0.015)。基于此研究，PGA片和类固醇激素注射结合可有效预防ESD术后狭窄，但对于全环周黏膜缺损的患者，它们并不完全有效。

3.2 羧甲基纤维素(CMC)膜

CMC膜是由透明质酸和羧甲基纤维素组成的一种生物可吸收膜[31]。猪模型动物实验证明仅放置CMC膜不足以防止ESD的狭窄[32]。Lua等[33]纳入7例大于3/4周黏膜缺损的患者，手术后随即给予CMC膜片应用，狭窄率为57%。还需大规模的研究评估CMC膜临床使用的可行性。

4 再生医学

4.1 细胞片移植

自体口腔黏膜上皮细胞片移植(AOMEC)、自体皮肤表皮细胞片和脂肪组织来源基质细胞片是预防ESD后食管狭窄的主要组织工程细胞片。大量动物实验表明自体口腔黏膜上皮细胞片移植可以预防食管ESD后狭窄。Yamaguchi等[34]评估了AOMEC的安全性和有效性，在共纳入10例黏膜缺损大于1/2周的患者，细胞片移植后，溃疡愈合的中位时间为36天，狭窄发生率为40%。移植过程中未出现明显并发症。AOMEC片材的制造成本很高，并且不是所有医疗机构都能实施。此外，由于可采集的口腔黏膜量有限，尚无法培养足够大的用于治疗广泛黏膜缺损的AOMEC片材。但是，目前正在进行临床试验，我们期待未来的研究结果。

4.2 自体移植

关于自体移植治疗ESD后食管狭窄的研究有限。Hochberger等[35]将1例食管早癌患者的胃黏膜移植到ESD术后创面处，并用金属支架固定。随访32个月，未出现明显狭窄及吞咽困难，表明自体胃粘膜移植成为预防食管ESD术后狭窄的可行策略。Liao等[36]的研究入组了9例食管早癌患者，ESD术后进行自体食管黏膜移植。随访期间，8例患者吞咽无困难，食管黏膜贴片成活率为96.5%。张金顺等[37]将自体正常食管黏膜移植到ESD术后创面处，并用钛夹及覆膜金属支架固定，共入组3例患者，均未见明显狭窄。Chai等[38]运用自体皮肤移植预防食管ESD术后狭窄，移植皮片存活率为86.0%，随访7个月未见穿孔、出血、伤口感染或支架移位。尽管样本量很小，但研究结果表明自体皮肤移植手术是预防ESD后食管狭窄的一种安全有效的策略。

4.3 细胞外基质支架

细胞外基质支架可恢复正常上皮细胞的生长，促进组织重塑，从而预防食管狭窄的形成。Han等[39]使用来自牛网状皮肤的脱细胞真皮基质片，将其植入7只巴马小型猪食管ESD后的黏膜缺损区域，并用金属夹固定。脱细胞真皮基质片组无明显食管狭窄，而对照组狭窄发生率为42.8%。对照组的狭窄程度比脱细胞真皮基质片组更严重(39.8%vs.17.2%，P=0.01)。供体组织的异质性可能导致脱细胞组织的异质性。此外，细胞外基质补片固定困难和支架移位问题仍然是有待解决的巨大挑战。

5 小结与展望

预防食管大面积病变ESD术后狭窄尚缺乏十分有效的方案。目前，口服或内镜下注射糖皮质激素仍是预防非环周ESD术后狭窄的主要方法，长期口服类固醇激素易出现全身并发症，局部注射激素可避免全身性副作用，但无法有效预防全环周黏膜缺损术后狭窄。自助式球囊扩张操作方便，是预防大面积食管ESD术后狭窄的可行选择。PGA片联合糖皮质激素可减少非环周ESD术后食管狭窄的发生。再生医学通过在结构和功能上重建正常组织及促进再上皮化来预防ESD后食管狭窄，可能成为预防全环周ESD后食管狭窄的可行方案，但需更多的前瞻性、多中心、大样本的临床试验来进一步验证。