立体定向体部放疗联合靶向药物治疗转移性肾癌的研究进展

李浩 张鹤骞 高佳宁 综述 滕立臣 审校

肾癌是泌尿系统常见的恶性肿瘤，发病率呈逐年升高趋势，约占成人肿瘤的3%～5%[1]。有20%～30%的肾癌患者在确诊时已存在远处转移，且转移患者的5年生存率仅为10%[2]。靶向药物治疗延长了转移性肾癌(Metastatic renal cell carcinoma，mRCC)患者的总生存期(Overall survival，OS)，但客观有效率较低，仅为10%～30%[3]。尽管靶向治疗联合免疫检查点抑制剂可显著提高客观有效率至40%～60%，并将无进展生存期(Progression-free survival，PFS)延长12～15个月，但完全缓解率仍较低[4-5]，且在大多数情况下产生全身用药的耐药性是不可避免的。立体定向体部放疗(Stereotactic body radiotherapy，SBRT)是近年来放疗取得的一个突破性进展，与传统放疗相比，具有分次剂量高、生物学效应高和分割次数少的优势[6-7]。近年来，SBRT联合靶向药物治疗转移性肾癌初步显示有效性和安全性，成为目前关注热点。本文就SBRT联合靶向药物治疗转移性肾癌的研究进展进行综述。

1 SBRT在肾癌中的应用

1.1 SBRT概述

传统观点认为肾癌对常规分割放疗不敏感，导致放疗的临床价值受限[8]。SBRT是在图像引导下，以根治性肿瘤为目的的高剂量照射，靶区的放射量明显增加，而靶区周围正常组织的放射量显著降低，达到破坏，杀灭肿瘤目的[9-10]。近年来相关研究结果表明，肾癌对于放疗抵抗是由于传统放疗的放射量较低，以高剂量为代表的SBRT可显著提高肾癌的放疗敏感性[11]。SBRT具有剂量高、精度高、适形度高和治疗次数少的特点，并对复发或转移起到良好的控制作用[12-13]。目前临床上已逐渐用于肺癌、肝癌和脊柱肿瘤等实体肿瘤的治疗，其疗效确切。

1.2 SBRT杀伤肿瘤细胞的分子机制

随着研究的不断深入，SBRT杀伤肾癌细胞的分子机制逐渐被阐明，缺氧诱导因子-1α(Hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α)、酸性鞘磷脂酶、信号转导及转录激活蛋白1(Signal transducer and activator of transcription 1，STAT1)在此过程中发挥重要作用。HIF-1α与肾癌放疗低敏感性有关[14]。SBRT能够使肾癌细胞的HIF-1α表达降低，增强肿瘤细胞的放疗敏感性，使细胞周期停滞在G2期[15]。此外，鞘磷脂酶在促凋亡的第二信使神经酰胺的产生过程中具有重要作用，高剂量的照射可使其激活，介导肿瘤细胞的凋亡[16]。已有研究证实STAT1在肾癌细胞中过表达与放射抗性有关，高剂量放疗可能会通过抑制STAT1的表达，增加肾癌细胞的放疗敏感性，从而杀伤肿瘤细胞[17-18]，但具体机制尚未完全阐明，靶向STAT1可能是优化肾癌患者放疗效果的未来策略。

1.3 SBRT的临床效果

目前的研究表明SBRT是一种安全且有效的治疗寡转移性前列腺癌的方法，具有较高的局部控制率和可接受的毒性[19]。Franzese等[20]研究了SBRT在转移性肾癌治疗中的作用，共纳入了58例肾癌患者，包括73个转移灶，12个月和18个月的局部控制率分别为90.2%和90.2%，无进展生存率分别为46.2%(95%CI：32.2～59.0)和35%(95%CI：21.4～48.9)，结果提示SBRT是一种有效的治疗方法，为转移性肾癌提供了有效的局部控制。Stenman等[21]比较了SBRT与手术切除治疗转移性肾癌患者的OS，结果表明SBRT后的OS与手术切除效果相当，而且SBRT对患者一般状况要求较低、适用人群更广。Wang等[22]研究也表明SBRT对转移性肾癌有极好的局部控制作用，当应用足够的剂量和覆盖范围时，具有良好的安全性。但具体放射剂量多少以及选择哪种分割方案能使患者获益最大，目前尚无统一标准。

1.4 SBRT的安全性

由于SBRT的生物学剂量较高，使其在临床应用中的安全性问题成为争论热点。放射性损伤与患者自身情况、照射剂量、照射容积及剂量分割方案等相关[23-24]。已有研究表明，在临床中严格按照患者病情制订合适的方案，选择合适的生物学剂量，可降低SBRT不良反应的发生[25]；此外放射性引起的不良反应相对较轻，严重放射性组织损伤少见，并可通过积极治疗缓解[26]。

脊柱是肾癌常见的转移部位。国外一项对肾癌脊柱转移应用SBRT的Meta分析研究中，共有7篇文献包括359例受试者提供了关于SBRT毒性的数据，总体毒性反应发生率为23.0%～38.5%。报道中常见的毒性反应为疲劳、恶心、疼痛、皮肤改变和脱发，其中只有3例受试者出现了高于美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准定义的2级毒性，这3例受试者均出现了3级恶心[27]。肾癌患者的肾功能情况与远期预后明显相关，因此治疗时需要最大限度地保护肾功能[28]。一项关于孤立肾患者接受SBRT的初步报告显示：7例患者中有5例在治疗后肾功能未受影响，有2例在治疗后肌酐水平轻度升高，约为160 mmol/L，均不需要透析治疗[29]，但临床上对于SBRT前肾功能不全患者仍需谨慎使用。

2 靶向药物在转移性肾癌中的应用

2.1 靶向药物的概述

分子靶向药物的问世为晚期肾癌的治疗开启新的篇章，大大延长了部分患者的PFS和OS[30-31]。自从索拉非尼被批准用于晚期肾癌的治疗，多种靶向药物逐步被开发出来。目前广泛使用的靶向药物可分为酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosine kinase inhibitor，TKI)、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(Mammalian target of rapamycin，mTOR)抑制剂和单克隆抗体三类[32]。

2.2 靶向药物治疗肾癌的作用机制

肾癌的发生通常与VHL(Von Hippel-Lindau)基因表达相关，在具有活性VHL基因的细胞中HIF-1α会自行降解，而由于肾癌细胞中VHL基因的失活，使得HIF-α持续活化，从而激活下游缺氧驱动基因，其中血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)与血小板衍生生长因子(Platelet derived growth factor，PDGF)尤为重要，可通过与血管内皮生长因子受体(Vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)或血小板衍生生长因子受体(Platelet derived growth factor receptor，PDGFR)结合，加快肿瘤细胞增殖并促进肿瘤血管生长[33]。TKI主要通过靶向血管内皮细胞上的VEGFR和PDGFR，有效抑制VEGF与PDGF介导的肿瘤血管生成。mTOR可诱导HIF-α的表达，激活血管生成因子，进而促进肿瘤血管生成。mTOR抑制剂通过减少血管生成因子信号和肿瘤细胞生存信号发挥作用[34]。

2.3 靶向药物的局限性

虽然单一使用TKI显著改善了转移性疾病患者的生存率，然而靶向治疗通常在6～12个月出现耐药性，此外仍有25%的患者对于靶向治疗没有任何临床获益[35]；虽然mTOR抑制剂是转移性肾癌患者的有效且耐受性良好的药物，但会在大多数肾癌患者中产生耐药性[36]。虽然单克隆抗体能显著抑制肿瘤细胞的生长，但可能会引起一系列免疫毒性反应，主要涉及肠道、皮肤、内分泌腺、肝脏和肺等[37-38]。目前提出可以通过不同作用机制的二线药物联合治疗克服耐药性，但尚无充分的证据证明联合用药的疗效，而且联合用药的不良反应居多，严重影响患者的生命质量。

3 SBRT联合靶向药物治疗转移性肾癌

3.1 SBRT与靶向药物的协同作用

肾癌的靶向治疗以抗血管生成类药物为主，主要目的是抑制肿瘤血管的生成，与SBRT有潜在协同作用。一方面，靶向药物可能通过多种机制增强肿瘤对SBRT的反应。第一种是通过使血管正常流动，从而改善肿瘤微环境中的缺氧和低pH值状态，进而增强癌细胞的放疗敏感性[39]；第二种是通过对癌细胞和内皮细胞的直接和间接作用来减小肿瘤体积，进而降低肿瘤微环境中的耗氧量来改善肿瘤的氧合状态[40]；第三种是通过抑制VEGF介导的通路来促进SBRT引起的内皮细胞的凋亡[41]；第四种是改善肿瘤微环境中的免疫反应，增加SBRT的免疫原性效果[42-43]；另一方面，SBRT在杀伤肿瘤细胞的同时，可增加肿瘤微血管的通透性，促进靶向药物递送[41]。

3.2 SBRT联合靶向药物的有效性与安全性

Dengina等[44]研究了SBRT在接受全身药物治疗的转移性肾癌患者中的安全性和有效性，共有17例受试者入选，转移器官中的一处病灶被确定为“对照”病灶，不包括在SBRT治疗范围内，而转移器官中的其他病灶被确定为“目标”病灶，接受SBRT治疗。12例患者接受了TKI疗法，5例患者接受了纳武利尤单抗治疗，所有受试者均接受了规定的SBRT疗程，没有受试者需要减少剂量或中断全身治疗。1级毒性的发生率为12%，包括食管炎1例和皮肤红斑1例，无2级或更高的毒性反应。目标病灶的缓解率为76%，17例受试者中有5例患者的目标病灶出现完全缓解，8例出现部分缓解，而对照病灶的缓解率为0%，说明接受TKI或免疫检查点抑制剂治疗的转移性肾癌患者对SBRT耐受性良好且可能有效。Miller等[45]在脊柱立体定向放射外科手术治疗(Stereotactic radiosurgery，SRS)联合TKI治疗转移性肾癌的研究中，将接受SRS治疗的患者分为4组：同时接受一线TKI治疗组(A)、初次接受全身治疗组(B)、一线TKI治疗失败后接受SRS+TKI治疗组(C)、一线TKI治疗失败后只接受SRS组(D)。仅接受TKI治疗的脊柱转移瘤患者作为阴性对照组(E)。SRS+TKI组局部失败的发生率为4%，B-D组为19%～27%，E组为57%。SBS+TKI治疗与局部控制获益相关(P<0.05)。在同时接受TKI治疗后，未发生3级或更高的毒性反应，SRS后脊椎骨折(总体21%)和疼痛发作(总体17%)的发生率在各组中相似，说明在脊柱SRS的基础上增加一线TKI治疗更有利于局部控制。

3.3 SBRT联合靶向药物的毒副作用

目前大多数关于SBRT与现有靶向药物联合应用安全性的研究样本量较小，随访时间相对较短。国外一项研究因同时使用胸腔放疗和贝伐单抗导致气管食管瘘的高发生率，促使试验提前关闭[46]。一项对贝伐单抗相关的肠道不良事件的回顾性评估中，共纳入33例患者，其中3例患者出现严重的肠道并发症(2例为急性缺血性结肠炎；1例为胃肠穿孔，结果致命)。3例患者在贝伐单抗治疗前均接受过骨盆放射治疗。30例无肠道并发症的患者均未行过放射治疗，指出在贝伐单抗治疗期间，曾接受过放疗的患者严重缺血性损害的风险可能增加[47]。因此，SBRT联合分子靶向药物治疗转移性肾癌的有效性和安全性尚需进一步临床验证。

4 小结与展望

靶向药物使晚期肾癌的治疗进入新的时代，但单纯药物治疗转移性肾癌的疗效有限，SBRT不同于常规放疗，既能让病灶受到最大剂量的照射，又可减少对周围正常组织和细胞造成的损害。近年来，SBRT联合靶向治疗初步显示出了有效性和安全性，有可能成为一种更加有效的治疗方式。但是选择哪种靶向药物联合SBRT最安全有效以及哪种患者采用靶向药物联合SBRT获益最大目前尚无定论。SBRT联合靶向治疗转移性肾癌仍处于探索阶段，其远期疗效仍需进一步研究验证。